18강 / 20강
특수시험과 생물의약품 — 규칙이 달라지는 자리
국소내약성 · 광독성 · 면역원성 · ICH S6(R1)
지금까지의 한 벌은 저분자 약을 전제로 만들어졌습니다. 항체·단백질·세포치료제에는 그대로 맞지 않는 대목이 여럿 있어요.
| 저분자 | 생물의약품 | |
|---|---|---|
| 종 선택 | 대사 유사성 · 두 종 | 표적이 있는 종 — 대개 한 종(5강) |
| 유전독성 | 표준 배터리 필수 | 대개 불필요 — 단백질은 DNA 에 직접 닿지 않는다 |
| 발암성 | 2년 시험 | 대개 불필요 — 대신 증식 촉진 가능성을 따진다 |
| 대사 | CYP 연구 | 아미노산으로 분해된다 — 대사 연구가 다르다 |
| 고유 문제 | — | 면역원성 · 사이토카인 방출 · 표적 과다작용 |
ICH S6(R1)이 이 차이를 정리한 지침입니다. 핵심은 정해진 목록을 채우지 말고 그 물질에 맞게 설계하라는 것입니다.
면역원성 — 동물 자료를 사람에 그대로 옮길 수 없는 것
사람 단백질을 원숭이에 주면 원숭이는 그것을 남의 단백질로 봅니다. 그래서 항약물항체(ADA)가 생겨요.
ADA 가 생기면 약이 빨리 사라지고(중화되면 효과도 사라지고), 노출이 뚝 떨어집니다. 그러면 후반부 동물은 사실상 약을 안 받은 것과 같아집니다.
동물에서 ADA 가 생겼다 ≠ 사람에서도 생긴다
종이 다르니 면역원성도 다릅니다. 그러니 동물의 ADA 자료는 사람의 면역원성을 예측하는 데 쓰지 않습니다 — 그 시험의 노출을 해석하는 데 씁니다.
노출이 사라진 동물의 "무독성" 은 <b>정보가 아닙니다</b>.
Python
브라우저에서 실행
경로가 만드는 시험들
- 국소내약성 — 주사 부위가 붉어지거나 굳는가. 정맥·피하·근육 약에 필요합니다.
- 광독성 — 빛을 흡수하는 구조가 있고 피부·눈에 분포하면, 햇빛과 함께 반응을 일으키는지 봅니다.
- 면역독성 — 면역계를 억제하거나 과활성화하는지. 신호가 있으면 추가 시험을 합니다.
- 의존성 — 중추에 작용하는 약이면 남용 가능성을 평가합니다.
이 목록은 그 약과 그 경로에만 있는 물음입니다. 그래서 "모든 약이 하는 시험" 과 "이 약이라서 하는 시험" 을 나눠 계획합니다.
세포·유전자치료제는 또 다르다
살아 있는 세포나 벡터를 넣는 치료제에는 위의 어느 틀도 잘 맞지 않습니다.
- 생체분포 — 넣은 세포·벡터가 어디로 가서 얼마나 오래 남는가
- 증식과 분화 — 의도하지 않은 조직으로 자라지 않는가
- 삽입 돌연변이 — 벡터가 유전체의 나쁜 자리에 끼어들지 않는가
- 면역반응 — 이식편대숙주 · 거부 · 사이토카인 방출
그리고 대개 한 번만 투여합니다. "반복투여 독성" 이라는 틀 자체가 성립하지 않아요. 그래서 이 분야는 제품마다 시험을 새로 설계합니다.
🤔 확인 문제
치료용 항체에 대해 표준 유전독성 배터리를 대개 요구하지 않는 이유는?
해설 Ames 같은 시험은 DNA 에 직접 작용하는 저분자를 겨눈 것입니다. 아미노산으로 분해되는 단백질에는 그 논리가 맞지 않아요.
🤔 확인 문제
원숭이 독성시험 후반부에서 ADA 가 생겨 노출이 거의 사라졌습니다. 그 구간의 무독성 소견을 어떻게 다뤄야 할까요?
해설 약이 없는 동물에서 독성이 없는 것은 당연합니다. 그래서 생물의약품 시험은 개체별 노출을 함께 봐야 해석이 됩니다.