6강 / 20강

용량군 설계 — 고용량은 어디까지 올리나

대조군 + 저·중·고 · MTD · 노출 포화 · 한계용량 1000 mg/kg

표준 설계는 네 군입니다.

군	용량	이 군이 하는 일
대조군	0 (부형제만)	모든 비교의 기준. 부형제 자체의 영향도 뺀다
저용량	NOAEL 이 나오기를 기대하는 값	여기서 아무 일도 없어야 NOAEL 이 잡힌다
중용량	저와 고의 사이	용량-반응이 있는지 보여 준다
고용량	MTD · 포화 · 한계용량 중 먼저 닿는 것	독성이 나와야 하는 군

군 사이 간격은 대개 2~4배로 잡습니다. 너무 좁으면 차이가 안 보이고, 너무 넓으면 NOAEL 과 LOAEL 사이가 벌어져 결국 NOAEL 이 필요 이상으로 낮게 잡힙니다(2강).

고등학생고용량은 어디까지 올리나

독성 시험은 일부러 해로운 용량까지 올립니다. 그래야 문턱이 보이니까요.

군	목적
대조군	배경 — 자연 발생 병변
저용량	NOAEL이 되기를 기대
중용량	중간 — 용량-반응 관계
고용량	독성이 나타나게

고용량에서 아무 일도 안 일어나면 충분히 안 올린 것입니다.

고용량을 정하는 네 가지 근거

고용량은 아무렇게나 정하지 않습니다. 넷 중 먼저 닿는 것에서 멈춥니다.

① 최대내약용량 (MTD)

체중이 대조군보다 10% 넘게 덜 늘거나 뚜렷한 독성징후.
죽이는 용량이 아니라 견딜 수 있는 최대다.

② 노출 포화

용량을 올려도 AUC 가 더 늘지 않는다.
더 줘도 몸이 겪는 양이 같다면 올릴 이유가 없다.

③ 한계용량

1000 mg/kg/day. 사람 노출과의 여유가 충분하면 그 위는 요구하지 않는다.

④ 실현 가능한 최대

더는 녹지 않거나 투여 부피를 넘는다.
물리적 한계도 정당한 근거다.

어느 근거로 멈췄는지를 보고서에 반드시 적습니다. "이 정도면 됐다" 는 근거가 아니에요.

고등학생고용량을 정하는 세 기준

기준	내용
MTD	견딜 수 있는 최대 — 체중 감소 10% 정도
노출 포화	더 줘도 혈중 농도가 안 오름
한계용량	1000 mg/kg/day — 그 이상은 안 함

셋 중 먼저 도달하는 것에서 멈춥니다.

한계용량이 있는 이유는 현실성입니다. 사람이 절대 그만큼 안 먹을 용량까지 시험할 이유가 없어요.

같은 "고용량" 이라는 말이 약마다 전혀 다른 근거 위에 서 있습니다.

Python 브라우저에서 실행

# 고용량을 어디서 멈출 것인가 - 네 근거 중 먼저 닿는 것
def stop_reason(dose, mtd, saturation, limit=1000, max_feasible=2000):
    reasons = []
    if dose >= mtd:           reasons.append(("MTD", mtd))
    if dose >= saturation:    reasons.append(("노출 포화", saturation))
    if dose >= limit:         reasons.append(("한계용량", limit))
    if dose >= max_feasible:  reasons.append(("제형 한계", max_feasible))
    return reasons

cases = [
    ("A 약", 120.0, 5000.0),      # MTD 가 낮다
    ("B 약", 5000.0, 300.0),      # 노출이 일찍 포화한다
    ("C 약", 5000.0, 5000.0),     # 둘 다 멀다 -> 한계용량에서 멈춘다
]
for name, mtd, sat in cases:
    stop = min([mtd, sat, 1000.0, 2000.0])
    why = stop_reason(stop, mtd, sat)[0][0]
    print(name, "-> 고용량", str(round(stop)).rjust(5), "mg/kg/day   근거:", why)

print()
print("세 약 모두 고용량을 '최대한 높게' 잡았지만 멈춘 이유가 다르다.")
print("보고서에는 그 이유를 적어야 한다 - 숫자만으로는 정당화되지 않는다.")

고등학생용량 간격

간격	장단
2~3배씩	일반적 — 용량-반응이 보임
너무 좁음	군 간 차이가 안 보임
너무 넓음	NOAEL과 LOAEL 사이가 벌어짐

2강에서 봤듯 NOAEL은 시험한 용량 중 하나입니다 — 간격이 넓으면 부정확해요.

대조군이 하는 일

대조군은 "아무것도 안 준 군" 이 아닙니다. 부형제를 받는 군입니다.

약을 녹이는 데 쓰는 용매·계면활성제·산도조절제가 그 자체로 영향을 줄 수 있어요. 위관 삽입이라는 조작도 스트레스를 줍니다. 그 모든 것을 똑같이 받되 약만 없는 군이라야 차이를 약의 몫으로 돌릴 수 있습니다.

그래서 대조군은 투여 횟수도, 시각도, 부피도, 다루는 사람도 다른 군과 같아야 합니다. /invivo 와 /hmouse 에서 본 아이소타입 대조군과 같은 발상입니다.

고등학생동물 수

시험	군당 마리 (암수 각각)
4주 설치류	10마리씩
13주 설치류	10~20마리씩
비설치류	3~5마리씩
발암성	50마리씩

비설치류가 적은 것은 윤리와 비용 때문입니다 — 대신 개체별 관찰이 훨씬 자세합니다.

🤔 확인 문제

고용량군에서 체중 증가가 대조군보다 12% 적게 나왔습니다. 이는 무엇을 뜻할까요?

🤔 확인 문제

저용량 10, 중용량 30, 고용량 300 mg/kg 으로 시험했더니 300 에서만 독성이 나왔습니다. NOAEL 은?