9강 / 20강

반복투여 — 비임상 안전성의 중심

OECD TG 407 · 408 · 4주와 13주가 다르게 보는 것

사람이 약을 한 번만 먹는 경우는 드뭅니다. 그래서 날마다 주는 시험이 비임상 안전성의 중심입니다. NOAEL 도 여기서 나오고요.

한 번으로 안 보이던 것이 반복하면 보입니다.

📈

쌓인다

반감기가 길면 농도가 오른다 — 정상상태(/pk 12강)

🧬

적응한다

효소가 유도되어 노출이 오히려 줄기도 한다

🐌

천천히 상한다

조금씩 쌓이는 손상은 몇 주가 지나야 보인다

고등학생비임상 안전성의 중심

반복투여 독성 시험이 가장 중요한 시험입니다. NOAEL이 여기서 나와요.

왜 중요한가	내용
실제 사용과 비슷	약은 대개 반복 복용
축적 효과	단회로는 안 보임
표적 장기 확인	어디가 손상되나
가역성	회복군

4주와 13주가 다르게 보는 것

기간	지침	주로 잡히는 것
2~4주	OECD TG 407	빠른 표적장기 독성 · 임상병리 변화 · MTD 확인
13주	OECD TG 408	느린 축적성 손상 · 회복성 · 노출의 시간에 따른 변화
26주 이상	ICH M3(R2)	만성 변화 · 전암성 소견 · 장기 투여 안전성

기간을 늘리면 NOAEL 이 대개 낮아집니다. 더 오래 주면 더 낮은 용량에서도 무언가 나타나기 시작하니까요. 그래서 "NOAEL 30 mg/kg" 이라는 말에는 어느 기간의 시험인지가 반드시 붙어야 합니다.

고등학생4주와 13주가 다르게 보는 것

	4주	13주
보는 것	급성~아급성 손상	누적 손상
느린 변화	못 봄	봄
적응 반응	진행 중	안정화됨
임상 지원	1개월까지	3개월까지

짧은 시험에서 안 보이던 것이 긴 시험에서 나타나는 일이 흔합니다.

기간이라는 조건 하나가 빠지면 NOAEL 은 <b>비교할 수 없는 숫자</b>가 됩니다.

Python 브라우저에서 실행

# 기간이 길어지면 NOAEL 이 어떻게 움직이나
studies = [
    ("2주",  [10, 30, 100, 300], 300),      # (기간, 용량군, 처음 독성이 나온 용량)
    ("4주",  [10, 30, 100, 300], 100),
    ("13주", [10, 30, 100, 300], 30),
    ("26주", [10, 30, 100, 300], 30),
]
print("기간    용량군                LOAEL   NOAEL")
for dur, doses, loael in studies:
    noael = max([d for d in doses if d < loael])
    print(dur.ljust(6), str(doses).ljust(22), str(loael).rjust(5), str(noael).rjust(8))

print()
print("같은 약, 같은 용량군이다. 기간만 늘렸는데 NOAEL 이 300 에서 30 으로 내려갔다.")
print("그래서 NOAEL 을 인용할 때는 종 - 기간 - 경로를 반드시 함께 적는다.")

고등학생적응인가 손상인가

13주에서 흥미로운 일이 생깁니다. 4주에 있던 변화가 사라지기도 해요.

해석	내용
적응	몸이 적응해 정상화 — 덜 심각
손상 누적	더 심해짐 — 심각
새 병변	느린 과정

간 효소 유도가 대표적입니다 — 초기에 간이 커지지만 손상은 아닐 수 있어요.

고등학생OECD TG 407 · 408

지침	내용
TG 407	28일 반복투여 (설치류 경구)
TG 408	90일 반복투여

지침이 무엇을 얼마나 봐야 하는지를 정합니다 — 동물 수 · 관찰 항목 · 검사 목록.

지침을 따르면 다른 나라 규제기관도 인정합니다. 그것이 국제 조화의 목적이에요.

🤔 확인 문제

13주 시험의 NOAEL 이 4주 시험보다 낮게 나왔습니다. 왜일까요?

🤔 확인 문제

"이 약의 NOAEL 은 30 mg/kg/day 이다" 라는 문장에 반드시 더해야 할 정보는?