Lesson 19 of 20

실습 종합 — 13주 시험 자료에서 NOAEL 과 안전역까지

체중 · 임상병리 · 장기중량 · 조직 소견 · TK 를 한 판단으로

랫드 13주 반복투여 경구 독성 시험이 끝났습니다. 군은 대조·10·50·250 mg/kg/day, 암수 각 10마리, 고용량군에 회복군을 두었습니다.

체중 증가량 (대조 대비)   10: -1%   50: -3%   250: -14%
사료섭취    (대조 대비)   10:  0%   50: -1%   250:  -5%
ALT (배수)                10: 1.1   50: 1.4   250: 3.6
AST (배수)                10: 1.0   50: 1.3   250: 2.9
ALP · 빌리루빈             모든 군에서 변화 없음
BUN · 크레아티닌           모든 군에서 변화 없음
간 상대중량 (대조 대비)    10: +2%   50: +9%   250: +22%
간 조직소견               10: 없음  50: 간세포 비대(최소~경도)
                          250: 간세포 비대(중등도) + 소엽중심성 괴사(경도~중등도)
회복군(250)               ALT 정상화, 비대 잔존, 괴사 소실
TK: AUC(ng*h/mL)          10: 480   50: 2350   250: 11800
사람 예상 AUC             62 ng*h/mL

High school13주 자료에서 NOAEL까지

여러 종류의 자료를 한 판단으로 모읍니다.

자료	강
체중 · 사료 섭취	10강
임상병리 (혈액)	11강
장기 중량	12강
조직 소견	12강
TK (노출)	14강

각각 따로 보면 애매한 것도 겹쳐 보면 그림이 나옵니다.

50 군의 판단이 이 시험의 갈림길입니다. 비대만으로 adverse 라고 보면 NOAEL 이 10 이 됩니다.

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# 1단계: 각 군을 다섯 물음으로 판정한다
groups = {
    #        체중  ALT배수  간중량  조직소견                       기능이상
    "10":  (-1.0, 1.1, 2.0,  "없음",                                False),
    "50":  (-3.0, 1.4, 9.0,  "간세포 비대(최소~경도)",              False),
    "250": (-14.0, 3.6, 22.0, "비대(중등도)+소엽중심성 괴사(경도~중등도)", True),
}
print("군     체중    ALT   간중량  조직                                    판정")
for g, (bw, alt, liver, hist, func) in groups.items():
    adverse = (alt >= 2.0 and func) or ("괴사" in hist) or bw <= -10
    print(g.rjust(4), str(bw).rjust(7) + "%", str(alt).rjust(6),
          (str(liver) + "%").rjust(7), " ", hist.ljust(38),
          "adverse" if adverse else "non-adverse")

print()
print("50 군: 간중량이 늘고 비대가 있지만 괴사도 기능이상도 없다 -> 적응 반응으로 본다")
print("250 군: 괴사 + ALT 3.6배 + 체중 -14% -> 명백한 adverse")

High school판단의 순서

순서	물음
1	어느 용량에서 무엇이 변했나
2	용량-반응이 있나
3	여러 지표가 같은 장기를 가리키나
4	그 변화가 유해한가 (13강)
5	회복군에서 돌아왔나
6	NOAEL을 정한다
7	그 용량의 AUC로 안전역을 계산 (14강)

노출 기준 안전역과 용량 기준 HED 를 둘 다 냅니다. 둘이 크게 어긋나면 그 이유를 따져야 해요.

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# 2단계: NOAEL 을 고르고 안전역을 계산한다
doses  = {"대조": 0, "10": 10, "50": 50, "250": 250}
adverse = {"대조": False, "10": False, "50": False, "250": True}
auc     = {"10": 480.0, "50": 2350.0, "250": 11800.0}
human_auc = 62.0

ok = [d for g, d in doses.items() if not adverse[g] and d > 0]
noael = max(ok)
noael_group = [g for g, d in doses.items() if d == noael][0]
loael = min(d for g, d in doses.items() if adverse[g])

print("NOAEL =", noael, "mg/kg/day  (", noael_group, "군 )")
print("LOAEL =", loael, "mg/kg/day")
print("두 값 사이:", round(loael / noael, 1), "배")
print()

margin = auc[noael_group] / human_auc
print("NOAEL 에서의 AUC :", auc[noael_group], "ng*h/mL")
print("사람 예상 AUC    :", human_auc, "ng*h/mL")
print("노출 기준 안전역 :", round(margin, 1), "배")
print()

# 용량 기준으로도 계산해 견준다
km_rat, km_human = 6, 37
hed = noael * km_rat / km_human
print("용량 기준 HED    :", round(hed, 2), "mg/kg  (60kg 이면", round(hed * 60, 1), "mg )")
print("안전계수 10 을 적용한 MRSD:", round(hed / 10, 3), "mg/kg =", round(hed / 10 * 60, 1), "mg")

비례성 확인은 결론 앞에 놓이는 검산입니다.

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# 3단계: 용량-노출 비례성과 축적을 확인한다
doses = [10, 50, 250]
auc   = [480.0, 2350.0, 11800.0]

print("용량   AUC       용량당 AUC")
for d, a in zip(doses, auc):
    print(str(d).rjust(4), str(a).rjust(9), str(round(a / d, 1)).rjust(12))

ratio = (auc[-1] / doses[-1]) / (auc[0] / doses[0])
print()
print("최고/최저 용량당 AUC 비:", round(ratio, 2))
print("->", "대체로 용량에 비례한다 - 고용량군이 실제로 더 노출되었다" if 0.6 <= ratio <= 1.6
      else "비례하지 않는다 - 포화 또는 유도를 의심")
print()
print("이 확인이 없으면 '고용량에서 독성이 나왔다'는 관찰조차 해석할 수 없다.")

High school흔히 마주치는 애매한 경우

상황	어떻게 판단하나
암컷만 변화	대사 차이일 수 있음 — TK로 확인
고용량 한 마리만	개체 변이일 수도 — 배경 자료와 비교
통계적 유의하지만 작음	배경 범위 안이면 non-adverse
한 종에서만	종 특이 반응일 수도 — 기전 검토
회복군에서 돌아옴	덜 심각 — 다만 유해가 아닌 것은 아님

판단에 정답이 없어서 근거를 문서로 남깁니다 — 심사관이 다시 볼 수 있게요.

High school안전역 계산까지

단계	계산
NOAEL 용량	13강의 판단
그 용량의 AUC	TK 자료
사람 예상 치료 노출	1상 자료 또는 예측
안전역	동물 AUC ÷ 사람 AUC

이 숫자가 임상 용량의 상한을 실질적으로 정합니다.

그리고 /trial 4강의 MRSD 계산이 NOAEL에서 시작합니다. 비임상과 임상이 여기서 이어져요.

🤔 Check yourself

50 mg/kg 군의 간세포 비대를 non-adverse 로 판단한 핵심 근거는?

🤔 Check yourself

이 시험에서 용량당 AUC 를 확인하는 이유는?