Lesson 9 of 20

간 — 대사를 맡은 기관과 그 기관이 흔들리는 자리

CYP450 · 유도와 억제 · 사람마다 다른 효소

약은 대개 기름에 잘 녹습니다. 그래야 세포막을 넘어 표적까지 가니까요. 그런데 콩팥은 물에 녹는 것만 내보낼 수 있습니다.

간이 하는 일이 그 사이를 잇는 것입니다 — 기름을 물로 바꾸기.

1상 반응

산화·환원·가수분해. 분자에 손잡이(−OH 등)를 붙인다.
주역이 CYP450 효소군.

2상 반응

그 손잡이에 큰 물기를 매단다 — 글루쿠론산·황산·글루타티온.
이제 물에 녹아 나갈 수 있다.

1상만 거치고 나가는 약도, 2상만 거치는 약도 있습니다. 순서가 정해진 규칙은 아니에요 — 이름이 그럴 뿐입니다.

High school대사를 맡은 기관

간은 약을 바꿔서 없앱니다. 대개 물에 잘 녹는 형태로 만들어 배설되게 해요.

단계	하는 일
1상 반응	산화·환원·가수분해 — 주로 CYP450
2상 반응	결합(포합) — 글루쿠론산 등을 붙임

지용성 약을 수용성으로 바꾸는 것이 목적입니다 — 그래야 소변으로 나갑니다.

CYP450 — 이름 몇 개만 알면 된다

효소	대략 이런 약	흔한 사건
CYP3A4	처방약의 절반 가까이	자몽주스가 억제한다 — 농도가 오른다
CYP2D6	코데인·많은 정신과 약	사람마다 활성이 다르다 — 초고속·저속 대사자
CYP2C9	와파린	유전형에 따라 필요 용량이 몇 배 다르다
CYP1A2	카페인	담배가 유도한다 — 흡연자는 카페인이 빨리 사라진다

여기서 두 낱말이 중요합니다.

억제(inhibition) — 효소가 일을 못 한다 → CL 이 준다 → 농도가 오른다. 대개 몇 시간 안에.
유도(induction) — 효소를 더 만든다 → CL 이 는다 → 농도가 내린다. 효소를 새로 만들어야 하니 며칠 걸린다.

억제는 빠르고 유도는 느립니다. 이 시간 차이가 임상에서 사고가 나는 자리예요.

High schoolCYP450 — 사람마다 다른 효소

효소	대사하는 약의 비중
CYP3A4	가장 많음 — 약의 절반 가까이
CYP2D6	유전적 변이가 큼
CYP2C9 · 2C19	—

CYP2D6 유전형	대사 속도
불량 대사자	느림 — 약이 쌓임
정상	—
초고속 대사자	빠름 — 약효가 부족

같은 용량이 어떤 사람에게는 과량, 어떤 사람에게는 무효일 수 있습니다.

점선(사건이 일어난 시각) 이후 두 곡선이 <b>얼마나 빨리</b> 반응하는지를 견줘 보세요.

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# 억제와 유도가 정상상태 농도를 어떻게 옮기나
import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt

dose_rate = 20.0                 # mg/h, 계속 넣는다
vd = 50.0
cl0 = 5.0                        # L/h

def run(cl_of_t, hours=240, dt=0.05):
    t = np.arange(0, hours, dt)
    c = np.zeros_like(t)
    for i in range(1, len(t)):
        cl = cl_of_t(t[i])
        c[i] = c[i-1] + (dose_rate - cl * c[i-1]) / vd * dt
    return t, c

t1, c1 = run(lambda tt: cl0)
t2, c2 = run(lambda tt: cl0 * (0.4 if tt >= 96 else 1.0))            # 96h 에 억제
t3, c3 = run(lambda tt: cl0 * (1 + 1.5 * min(1.0, max(0.0, (tt - 96) / 72))))  # 유도는 서서히

fig, ax = plt.subplots()
ax.plot(t1, c1, lw=2, label="변화 없음")
ax.plot(t2, c2, lw=2, label="96h 에 억제 (CL 40%)")
ax.plot(t3, c3, lw=2, label="96h 부터 유도 (CL 250%)")
ax.axvline(96, ls=":", color="grey")
ax.set_xlabel("hours"); ax.set_ylabel("concentration (mg/L)"); ax.legend()
plt.show()

print("억제: 몇 시간 만에 농도가 뛴다.")
print("유도: 효소를 새로 만들어야 하므로 며칠에 걸쳐 서서히 내려간다.")
print("두 곡선의 기울기가 다른 이유는 CL 이 바뀌는 속도가 다르기 때문이다.")

High school유도와 억제

	효소 유도	효소 억제
일어나는 일	효소가 많아짐	효소가 막힘
속도	며칠~몇 주	즉시
기질 약의 농도	내려감	올라감
결과	약효 상실	독성
예	리팜핀 · 카바마제핀	자몽주스 · 케토코나졸

자몽주스가 CYP3A4를 장에서 억제합니다 — 그래서 F가 크게 올라갑니다.

전구약물 — 대사되어야 약이 되는 것

대사가 늘 약을 없애는 것은 아닙니다. 어떤 약은 대사되어야 비로소 약이 됩니다.

먹는 것	몸에서	그래서
코데인	CYP2D6 가 모르핀으로	2D6 활성이 낮은 사람에겐 잘 안 듣는다
클로피도그렐	CYP2C19 가 활성형으로	2C19 활성이 낮으면 항혈소판 효과가 준다
에날라프릴	에스터가 잘려 활성형으로	흡수를 좋게 하려고 일부러 가린 것

전구약물에서는 대사를 억제하면 효과가 줄어듭니다 — 보통과 반대예요. "억제하면 농도가 오른다" 는 규칙이 뒤집히는 자리입니다.

High school간 기능이 나쁘면

영향	내용
대사 감소	CL 감소 — 농도 상승
알부민 감소	10강 — 유리형 증가
문맥 우회	초회통과가 줄어 F 상승
담즙 배설 감소	—

세 번째 줄이 역설적입니다 — 간이 나쁘면 흡수되는 양은 오히려 늘어납니다.

그래서 간 질환에서는 용량 조절이 복잡해요. 신장(15강)처럼 간단한 공식이 없습니다.

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자몽주스가 어떤 약의 농도를 크게 올렸습니다. 무슨 일이 일어난 것일까요?

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리팜핀 같은 강력한 효소 유도제를 같이 쓰기 시작했습니다. 상대 약의 농도는?