13강 / 20강

간격과 골짜기 — 같은 총량, 다른 일정

Cmax 와 Cmin · 톱니의 깊이는 간격이 정한다

하루에 600 mg 을 줍니다. 어떻게 나눌까요?

600 mg 하루 한 번

봉우리가 높고 골짜기가 깊다.
먹기 편하다.

200 mg 하루 세 번

톱니가 얕다 — 농도가 고르다.
잊고 안 먹기 쉽다.

평균 농도는 둘이 같습니다(12강: Css = 투여속도/CL, 하루 총량이 같으니까). 달라지는 것은 흔들림의 폭이에요.

봉우리와 골짜기의 비 = 2^τ/t½

간격 τ 가 반감기와 같으면 두 배, 두 배면 네 배, 세 배면 여덟 배로 벌어집니다.

고등학생같은 총량, 다른 일정

하루에 600 mg을 준다고 합시다. 방법이 여럿이에요.

일정	Cmax	Cmin	평균
600 mg 하루 1회	높음	낮음	같음
300 mg 하루 2회	중간	중간
200 mg 하루 3회	낮음	높음

평균 농도는 총 용량이 정하고, 톱니의 깊이는 간격이 정합니다.

간격을 반감기(7시간)와 견줘 보세요. 간격이 반감기보다 길어질수록 톱니가 깊어집니다.

Python 브라우저에서 실행

# 같은 하루 총량, 다른 간격
import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt

vd, cl = 50.0, 5.0
k = cl / vd
half = np.log(2) / k
daily = 600.0

def simulate(interval, hours=96, dt=0.02):
    t = np.arange(0, hours, dt)
    dose = daily * interval / 24
    c = np.zeros_like(t)
    for i in range(1, len(t)):
        c[i] = c[i-1] * np.exp(-k * dt)
        if abs(t[i] % interval) < dt / 2:
            c[i] += dose / vd
    return t, c

fig, ax = plt.subplots()
print("반감기 =", round(half, 1), "h")
print("간격   1회량   Cmax    Cmin    비")
for iv in (24.0, 12.0, 6.0):
    t, c = simulate(iv)
    tail = c[t >= 72]
    cmax, cmin = tail.max(), tail.min()
    ax.plot(t, c, lw=1.8, label=str(int(daily * iv / 24)) + " mg / " + str(int(iv)) + "h")
    print(str(int(iv)).rjust(4) + "h", str(int(daily * iv / 24)).rjust(7),
          str(round(cmax, 2)).rjust(7), str(round(cmin, 2)).rjust(7),
          str(round(cmax / cmin, 1)).rjust(6))

ax.set_xlabel("hours"); ax.set_ylabel("concentration (mg/L)"); ax.legend()
plt.show()
print()
print("셋 다 하루 600 mg 이다. 평균 농도는 같고 톱니만 다르다.")

고등학생어느 쪽이 좋은가 — 약에 따라 다르다

약의 성질	좋은 일정	이유
Cmax가 효과를 정함	드물게 많이	아미노글리코사이드 항생제
Cmin이 중요	자주 조금씩	베타락탐 항생제 — 농도가 계속 문턱 위여야
Cmax가 독성을 정함	자주 조금씩	봉우리를 낮춤
치료 창이 넓음	드물게 — 복약 편의	—

복용 간격은 효과와 독성이 농도와 어떻게 연결되는지에 달려 있습니다.

어느 쪽을 지켜야 하나

약마다 지켜야 할 지표가 다릅니다. 그것이 일정을 정합니다.

지표	이런 약	그래서 일정은
문턱 위 시간(T>MIC)	베타락탐 항생제	자주 나눠 준다 — 골짜기를 얕게
최고 농도(Cmax/MIC)	아미노글리코사이드	하루 한 번 크게 — 봉우리를 높게
노출량(AUC)	많은 항암제	총량만 맞으면 나누기는 자유롭다
골짜기 독성	좁은 치료역 약	골짜기를 재서 조절한다(TDM)

겐타마이신이 재미있는 예입니다. 효과는 봉우리가 내고 신독성은 골짜기가 냅니다. 그래서 현대의 처방은 하루 한 번 크게 — 봉우리는 높이고 골짜기는 깊게 떨어뜨립니다. 직관과 반대죠.

고등학생간격과 반감기의 관계

간격 ÷ 반감기	톱니의 깊이
< 0.5	거의 평평 — 지속 주입과 비슷
1	Cmax가 Cmin의 2배
2	4배
3 이상	거의 다 사라졌다 다시 — 톱니가 깊음

간격을 반감기와 비슷하게 잡으면 2배 이내의 변동으로 유지됩니다.

간격 `interval` 을 4시간으로 줄이고 다시 돌려 보세요 — 한 번 걸러도 덜 위험해집니다.

Python 브라우저에서 실행

# 놓친 한 번은 얼마나 위험한가
import numpy as np

vd, cl = 50.0, 5.0
k = cl / vd
dose, interval = 200.0, 8.0

t, c, log = 0.0, 0.0, []
dt = 0.02
skip_at = 6                              # 여섯 번째 투여를 건너뛴다
n = 0
while t < 96:
    if abs(t % interval) < dt / 2:
        n += 1
        if n != skip_at:
            c += dose / vd
    c *= np.exp(-k * dt)
    log.append((t, c))
    t += dt

arr = np.array(log)
window = arr[(arr[:, 0] >= 40) & (arr[:, 0] <= 56)]
print("여섯 번째 투여를 건너뛴 구간(40-56h)의 최저 농도:", round(window[:, 1].min(), 3), "mg/L")

full = arr[(arr[:, 0] >= 72)]
print("정상 구간의 최저 농도                      :", round(full[:, 1].min(), 3), "mg/L")
print()
print("한 번 걸렀을 때 골짜기가", round(full[:, 1].min() / window[:, 1].min(), 1), "배 더 깊어졌다.")
print("간격이 반감기보다 긴 약일수록 이 손해가 크다.")

치료역 — 봉우리와 골짜기 사이에 들어가야 한다

대부분의 약은 두 선 사이에 있어야 합니다 — 효과가 나는 최소 농도와 독성이 나는 최소 농도.

📏

넓은 치료역

톱니가 깊어도 두 선 사이에 다 들어간다

🎯

좁은 치료역

간격을 좁혀야 톱니가 두 선을 안 넘는다

🩸

그래도 안 되면

농도를 재서 맞춘다 — TDM

디곡신·와파린·페니토인·리튬처럼 치료역이 좁은 약들이 혈중 농도 검사를 받는 이유입니다. 용량으로는 못 맞추니 농도로 맞추는 것이지요.

고등학생골짜기 농도를 재는 이유

치료 약물 모니터링(TDM)에서는 대개 다음 복용 직전에 채혈합니다.

이유	내용
시점이 명확	흡수·분포가 끝난 뒤
변동이 적음	Cmax는 시점에 따라 크게 다름
효과의 하한	이 농도가 문턱 위여야

Cmax를 재려면 정확한 Tmax를 알아야 하는데, 사람마다 달라 어렵습니다.

🤔 확인 문제

하루 총량을 그대로 두고 투여 간격만 절반으로 줄였습니다. 무엇이 바뀔까요?

🤔 확인 문제

겐타마이신을 하루 세 번 대신 하루 한 번 크게 주는 이유는?