Lesson 18 of 20

항체는 다르다 — 표적이 약을 없앤다

TMDD · FcRn 재활용 · 반감기가 주 단위인 이유 (Keizer 2010)

지금까지의 이야기는 대부분 저분자 약입니다. 치료용 항체는 여러 곳에서 다르게 움직입니다.

	저분자	단클론항체
Vd	넓다 (수십~수백 L)	좁다 (3~5 L) — 혈관을 잘 못 벗어난다
소실	간 대사·콩팥 배설	세포가 먹어 분해 · 표적에 붙어 함께 사라짐
반감기	시간 단위	주 단위 (펨브롤리주맙 약 25일)
경구	가능	불가 — 단백질이라 소화된다
선형성	대개 선형	저용량에서 비선형, 고용량에서 선형

마지막 줄이 이 강의의 요점입니다.

High school표적이 약을 없앤다

항체 약은 작은 분자와 완전히 다른 약동학을 보입니다.

	저분자	항체
크기	수백 Da	약 150,000 Da
신장 여과	됨	안 됨 — 너무 큼
간 대사	주된 경로	거의 없음
소실 경로	대사·배설	단백질 분해 · 표적 결합
반감기	시간~일	주 단위

표적이 약을 없앤다 — TMDD

항체는 표적에 붙습니다. 그런데 붙은 항체는 표적과 함께 세포 안으로 들어가 분해됩니다. 곧 표적 자체가 소실 경로예요. 이것을 표적매개약물처분(TMDD)이라고 합니다.

표적의 수는 정해져 있습니다. 그래서 —

낮은 용량

표적이 다 잡아채 빠르게 사라진다.
반감기가 짧게 보인다. 비선형.

높은 용량

표적이 포화했다. 남는 항체는 천천히 사라진다.
이제 선형이고 반감기가 길다.

그래서 항체의 용량-노출 관계는 용량이 오를수록 비례보다 더 오릅니다 — 14강의 포화와 같은 그림이되, 포화하는 것이 소실 경로라는 점이 다릅니다.

High schoolTMDD — 표적 매개 소실

항체가 표적에 붙으면, 그 복합체가 세포 안으로 들어가 함께 분해됩니다.

단계	일어나는 일
항체가 표적에 결합	—
복합체가 내재화	세포 안으로
리소좀에서 분해	항체가 없어짐

표적이 약을 소비합니다 — 그래서 표적이 많으면 약이 빨리 없어집니다.

세 곡선의 <b>기울기</b>가 서로 다릅니다 — 선형 PK 라면 있을 수 없는 일입니다.

Python Runs in your browser

# 표적이 포화하면 반감기가 길어진다
import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt

vd = 4.0                          # L, 혈장에 가깝다
cl_lin = 0.012                    # L/h, 비특이 소실
vmax, km = 0.9, 0.4               # 표적매개 소실 (mg/h, mg/L)

def run(dose, hours=1200, dt=0.5):
    t = np.arange(0, hours, dt)
    c = np.zeros_like(t); c[0] = dose / vd
    for i in range(1, len(t)):
        rate = cl_lin * c[i-1] + vmax * c[i-1] / (km + c[i-1])
        c[i] = max(c[i-1] - rate / vd * dt, 1e-9)
    return t, c

fig, ax = plt.subplots()
for dose, lab in [(2.0, "낮은 용량"), (20.0, "중간 용량"), (200.0, "높은 용량")]:
    t, c = run(dose)
    ax.semilogy(t / 24, c, lw=2, label=lab + " (" + str(dose) + " mg)")
    top = c[0]
    idx = np.argmax(c <= top / 2)
    print(lab.ljust(10), "겉보기 반감기", round(t[idx] / 24, 1), "일")

ax.set_xlabel("days"); ax.set_ylabel("concentration (mg/L)"); ax.legend()
plt.show()
print()
print("같은 약인데 용량에 따라 반감기가 다르게 보인다.")
print("낮은 용량에서는 표적이 다 잡아채 빨리 사라지기 때문이다.")

High school그래서 비선형이 된다

용량	표적	소실
낮음	여유 있음	빠름 — TMDD가 우세
높음	포화	느림 — 일반 단백질 분해만

14강의 포화와 같은 그림이되, 포화하는 것이 소실 경로라는 점이 다릅니다.

그래서 항체는 용량을 올릴수록 반감기가 길어집니다. 저분자와 반대 방향이에요.

High schoolFcRn 재활용 — 왜 반감기가 주 단위인가

항체가 세포에 삼켜지면 대개 분해됩니다. 그런데 구조되는 길이 있어요.

단계	일어나는 일
항체가 세포에 흡수됨	엔도솜으로
엔도솜이 산성이 됨	FcRn 수용체가 항체의 Fc에 붙음
세포 표면으로 되돌아감	—
중성 pH에서 떨어짐	혈액으로 방출

FcRn이 항체를 구조해 재활용합니다 — 그래서 IgG 반감기가 3주쯤 됩니다.

이 원리를 이용해 반감기를 늘린 약도 있어요. Fc를 개량해 FcRn에 더 잘 붙게 만드는 겁니다.

🤔 Check yourself

치료용 항체의 Vd 가 3~5 L 로 작은 이유는?

🤔 Check yourself

어떤 항체의 겉보기 반감기가 저용량에서 3일, 고용량에서 20일로 나왔습니다. 왜일까요?