19강 / 20강

실습 종합 — 논문의 약동학 그림을 다시 그린다

Ren 2024 Fig.6a 의 모양을 요약값만으로 되살리기

논문의 Fig.6a 는 SAD 코호트별 혈중 농도-시간 곡선입니다. 낱낱의 점은 우리에게 없습니다. 하지만 본문에는 요약값이 적혀 있어요.

Tmax 1.00-1.53 h · t1/2 7.42-9.74 h · 용량에 대체로 비례
72시간까지 검출 (30 mg 코호트는 48시간)
90 mg 공복: Cmax 270 ng/mL, AUC0-t 1,620 h x ng/mL

이 다섯 줄로 곡선의 모양을 되살려 봅시다. 1차 흡수-1차 소실 모형이면 상수 둘로 곡선 하나가 정해집니다.

고등학생요약값만으로 그림을 되살리기

논문에는 그림이 실려 있지만 원자료는 없습니다. 그래도 요약값(평균·표준편차·시점)이 있으면 대략 되살릴 수 있어요.

있는 것	없는 것
시점별 평균 농도	개인별 값
표준편차 또는 오차	개인 간 변동의 모양
PK 파라미터 (Tmax·t½·AUC)	—

그림을 다시 그려 보면 원 저자의 선택이 보입니다.

상수 둘을 요약값에서 거꾸로 뽑았습니다. <b>Tmax 는 ka 와 ke 가 함께 정합니다.</b>

Python 브라우저에서 실행

# 1단계 - 요약값에서 흡수·소실 상수를 뽑는다
import numpy as np

half = 8.5                       # t1/2 범위(7.42-9.74)의 가운데
ke = np.log(2) / half            # 소실 속도상수
tmax = 1.2                       # Tmax 범위(1.00-1.53)의 가운데

# 1차 흡수 모형에서 Tmax = ln(ka/ke) / (ka - ke) 를 만족하는 ka 를 찾는다
def tmax_of(ka):
    return np.log(ka / ke) / (ka - ke)

lo, hi = ke * 1.01, 20.0         # 이분법
for _ in range(80):
    mid = (lo + hi) / 2
    if tmax_of(mid) > tmax:      # Tmax 가 크면 흡수가 느린 것 -> ka 를 키운다
        lo = mid
    else:
        hi = mid
ka = (lo + hi) / 2

print("소실 속도상수 ke =", round(ke, 4), "/h   (반감기", half, "h)")
print("흡수 속도상수 ka =", round(ka, 4), "/h   (Tmax", round(tmax_of(ka), 2), "h)")

논문의 90 mg 값(270 ng/mL)에 맞춰 나머지를 비례로 채웠습니다.

Python 브라우저에서 실행

# 2단계 - 다섯 코호트의 곡선을 그린다 (Cmax 가 용량에 비례한다고 두고)
import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt

half, tmax_obs = 8.5, 1.2
ke = np.log(2) / half
ka = 2.0                          # 1단계에서 얻은 값에 가깝게

def curve(t, dose, ref_dose=90.0, ref_cmax=270.0):
    shape = ka / (ka - ke) * (np.exp(-ke * t) - np.exp(-ka * t))
    scale = ref_cmax / shape.max() * (dose / ref_dose)
    return shape * scale

t = np.linspace(0, 72, 800)
fig, ax = plt.subplots()
for dose in [10, 30, 60, 90, 120]:
    ax.plot(t, curve(t, dose), lw=1.8, label=str(dose) + " mg")
ax.set_xlabel("hours")
ax.set_ylabel("plasma concentration (ng/mL)")
ax.set_xlim(0, 24)
ax.legend()
plt.show()

for dose in [10, 30, 60, 90, 120]:
    c = curve(t, dose)
    print(str(dose).rjust(4), "mg  Cmax", str(round(c.max(), 1)).rjust(6),
          "ng/mL  Tmax", round(t[c.argmax()], 2), "h")

고등학생약동학 곡선의 모양

경구 투여 곡선은 특징적인 모양입니다.

구간	일어나는 일
상승기	흡수가 소실보다 빠름
정점 (Tmax)	흡수 = 소실
하강기	소실이 우세 — 지수 감소

세로축에 로그를 씌우면 하강기가 직선이 됩니다 — 기울기에서 반감기를 읽습니다.

고등학생선형 축과 로그 축

	선형 축	로그 축
보기 좋은 것	최고 농도 · 전체 크기	소실 단계 · 낮은 농도
용량 간 비교	큰 용량이 압도	모양 비교가 쉬움
반감기	읽기 어려움	기울기로 바로

약동학 그림은 대개 두 가지를 나란히 보여 줍니다 — 각각 다른 것을 보이려고요.

재현의 목적은 숫자를 맞히는 것이 아니라 <b>서술과 모형이 어긋나는지</b> 보는 것입니다.

Python 브라우저에서 실행

# 3단계 - 검증: 72시간까지 검출된다는 서술과 맞나
import numpy as np

half = 8.5
ke = np.log(2) / half
ka = 2.0
t = np.linspace(0, 96, 2000)

def curve(t, dose, ref_dose=90.0, ref_cmax=270.0):
    shape = ka / (ka - ke) * (np.exp(-ke * t) - np.exp(-ka * t))
    return shape * (ref_cmax / shape.max()) * (dose / ref_dose)

LLOQ = 1.0        # 정량한계를 1 ng/mL 로 가정한다 (논문에 값이 없다)
print("정량한계를", LLOQ, "ng/mL 로 가정했을 때 마지막 검출 시각")
for dose in [10, 30, 60, 90, 120]:
    c = curve(t, dose)
    over = t[c > LLOQ]
    print(str(dose).rjust(4), "mg ->", str(round(over.max(), 1)).rjust(5), "h")

print()
print("논문: 30 mg 은 48시간, 나머지는 72시간까지 검출.")
print("가정한 정량한계에서 낮은 용량이 먼저 사라지는 방향은 재현된다.")
print("값 자체를 맞히는 것이 목적이 아니다 - 서술과 모형이 어긋나지 않는지를 보는 것이다.")

고등학생그림을 다시 그려 보면 알게 되는 것

논문 그림만 보면	직접 그리면
깔끔한 곡선	시점이 몇 개뿐인 것을 봄
선형인 것처럼 보임	용량 간 비율을 직접 계산
오차가 작아 보임	SD인지 SEM인지 확인하게 됨
—	그림에 없는 시점을 알아챔

마지막 줄이 중요합니다 — 언제 채혈했는가가 곡선의 모양을 정합니다.

Tmax 근처에 채혈점이 적으면 진짜 최고점을 놓칠 수 있어요. 그러면 Cmax가 과소평가됩니다.

🤔 확인 문제

요약값(Tmax·t½·Cmax)만으로 곡선의 모양을 되살릴 수 있는 이유는?

🤔 확인 문제

이렇게 되살린 곡선으로 해도 되는 일은?