Lesson 19 of 20

에피토프 스프레딩 — 백신이 알려 주지 않은 표적

제13장 「죽은 세포가 남긴 것을 수지상세포가 주웠다」

종양 세포가 죽었습니다. 그 자리에 남는 것이 있습니다.

죽은 세포 조각을 수지상세포가 줍습니다. 그 안에는 백신이 가르친 KIT D816V 만 있는 것이 아닙니다 — 그 세포가 갖고 있던 모든 변이가 들어 있습니다.

백신은 문을 여는 열쇠였고, 그 뒤는 면역계가 알아서 한다

High school한 명이 소개해 주면 여러 명을 알게 된다

새 학교로 전학을 갔습니다. 아는 사람이 한 명뿐이에요.

그 한 명으로 끝일까요?

아닙니다. 그 친구가 다른 친구를 소개해 주고, 그 친구가 또...

시작점 하나가 있으면 여럿으로 번진다

전학	면역
첫 친구	백신이 가르친 KIT D816V
소개해 준다	죽은 세포를 수지상세포가 줍는다
새 친구들	그 세포의 다른 변이들

다만 조건이 하나 있습니다 — 첫 친구를 실제로 만나야 합니다. 살상이 한 번도 안 일어나면 아무것도 안 번져요.

에피토프 스프레딩 — 순서를 보면 이해된다

차례	무슨 일
1	백신이 KIT D816V 하나를 가르친다
2	그 CTL 이 종양 세포 일부를 죽인다
3	죽은 세포가 DAMP 를 낸다 — HMGB1 · ATP · 칼레티큘린
4	DAMP 가 근처 수지상세포를 성숙시킨다 (`/lymph` 4강의 신호 0)
5	그 수지상세포가 죽은 세포 조각을 삼킨다
6	교차제시로 그 안의 다른 변이들을 MHC I 에 건다
7	림프절로 가서 새로운 T세포를 깨운다
8	표적이 늘어난다

한 표적으로 시작한 반응이 여러 표적으로 번진다

4번이 결정적입니다. /lymph 10강에서 위험 신호가 없으면 관용이 된다고 했습니다. 죽은 종양 세포가 그 위험 신호를 내 줍니다.

그러니까 첫 살상 자체가 다음 반응의 보조제 노릇을 합니다.

High school왜 '죽은 세포' 여야 하나요

수지상세포는 늘 주변을 삼키고 있습니다. 그런데 평소에 삼킨 것으로는 T세포를 안 깨웁니다. 왜죠?

/lymph 10강의 원리가 그대로 적용됩니다

위험 신호가 없으면 → 관용 (반응하지 말라고 배운다)

몸은 매일 수십억 개의 세포를 정상적으로 버립니다. 그걸 전부 위험으로 여기면 매일 자가면역이 일어나요.

그냥 죽은 세포	CTL 이 죽인 세포
조용히 치워진다	DAMP 가 나온다 — HMGB1 · ATP
수지상세포가 안 성숙	수지상세포가 성숙한다
→ 관용	→ 새 T세포를 깨운다

첫 살상 자체가 다음 반응의 보조제 노릇을 한다

왜 이것이 임상에서 중요한가

세 가지 이유가 있습니다.

이유	무슨 뜻
이질성을 이긴다	종양은 클론이 섞여 있다. 한 표적만으로는 일부만 잡는다. 스프레딩이 그 나머지를 덮는다
회피를 이긴다	종양이 KIT 를 잃어도 다른 표적이 남는다
기억이 넓어진다	재발하는 종양도 이미 아는 표적을 갖고 있을 확률이 오른다

백신 하나로 표적 하나만 얻는 것이 아니다

실제로 임상시험에서 에피토프 스프레딩이 관찰된 환자가 더 잘 반응한다는 보고가 여럿 있습니다. 그래서 스프레딩 자체를 바이오마커로 봅니다.

다만 이것은 상관입니다 — 반응이 좋아서 스프레딩이 생긴 것인지, 스프레딩 때문에 반응이 좋은 것인지 가르기는 어렵습니다. 20강에서 다시 봅니다.

그러나 — 번지는 것이 좋기만 한가

스프레딩에는 제동 장치가 없습니다.

죽은 종양 세포 안에는 정상 자기 단백질도 잔뜩 있습니다. DAMP 로 성숙한 수지상세포가 그것들도 함께 제시합니다.

위험 신호가 켜진 자리에서는 자기 항원도 위험해 보인다

실제로 일어나는 일	보기
백반증	흑색종 면역치료 뒤 — 정상 멜라닌세포가 함께 공격받는다
갑상선염 · 대장염 · 폐렴	면역관문 억제제의 흔한 부작용
1형 당뇨	드물지만 보고된다

흥미롭게도 백반증이 생긴 환자가 더 오래 산다는 보고가 있습니다. 부작용과 효과가 같은 뿌리에서 나오는 것입니다.

이것이 면역치료의 근본적인 긴장입니다 — 충분히 세게 하면 자기도 다친다.

High school부작용과 효과가 같은 뿌리라는 말

이건 좀 불편한 사실입니다. 그런데 중요해요.

번지는 데는 제동이 없습니다

죽은 종양 세포 안에는 정상 단백질도 잔뜩 들어 있습니다. 위험 신호가 켜진 자리에서 그것들도 함께 제시되면 — 정상 조직을 공격하는 T세포도 깨어납니다.

실제로 일어나는 일
백반증 — 흑색종 치료 뒤 피부색이 빠진다
갑상선염 · 대장염 · 폐렴

그런데 백반증이 생긴 환자가 더 오래 산다

이상하게 들리지만 말이 됩니다 — 같은 반응이니까요. 강한 반응은 종양도 잡고 정상 조직도 건드립니다.

그래서 '부작용을 완전히 없앤 면역치료' 는 원리적으로 어렵습니다. 세기를 조절하는 문제이지 부작용만 골라 없앨 수는 없어요.

스프레딩의 값은 도망갈 곳을 줄이는 데 있습니다 — 더 세게 죽이는 것이 아니라요.

Python Runs in your browser

# 표적이 하나일 때와 번질 때 -- 이질적 종양을 어디까지 덮나.
import numpy as np, pandas as pd

rng = np.random.default_rng(11)

def coverage(n_targets, n_clones=8, share_prob=0.35):
    # 각 클론이 각 표적을 갖고 있을 확률 (드라이버는 대부분 갖고 있다)
    has = rng.random((n_clones, n_targets)) < share_prob
    has[:, 0] = True                     # 표적 0 = 드라이버, 모든 클론이 갖는다
    # 클론 크기 -- 하나가 크고 나머지가 작다
    size = rng.dirichlet(np.ones(n_clones)*0.5)
    covered = has.any(axis=1)
    return covered@size, covered.sum(), n_clones

rows = []
for nt in (1, 2, 4, 8):
    frac, nc, tot = coverage(nt)
    rows.append((nt, f"{nc}/{tot}", f"{frac:.1%}"))
print(pd.DataFrame(rows, columns=["표적 수","덮이는 클론","덮이는 세포 비율"]).to_string(index=False))
print()
print("표적이 하나면 드라이버를 가진 클론만 잡습니다.")
print("그런데 드라이버를 '잃은' 클론이 생기면? -- 다시 해 봅니다.")
print()

def coverage_with_loss(n_targets, loss_frac=0.3, n_clones=8, share_prob=0.35):
    has = rng.random((n_clones, n_targets)) < share_prob
    has[:, 0] = rng.random(n_clones) > loss_frac      # 일부 클론이 드라이버 제시를 잃었다
    size = rng.dirichlet(np.ones(n_clones)*0.5)
    return (has.any(axis=1))@size

print(f'{"표적 수":>8}{"덮이는 비율 (30% 가 드라이버 소실)":>34}')
for nt in (1, 2, 4, 8):
    print(f"{nt:>8}{coverage_with_loss(nt):>30.1%}")
print()
print("표적이 하나일 때가 가장 취약합니다.")
print("스프레딩은 '더 많이 죽인다' 가 아니라 '도망갈 곳을 줄인다' 입니다.")
print()
print("(이 숫자는 무작위로 만든 예시입니다. 실제 클론 구성은 종양마다 다릅니다.)")

High school위 코드가 방금 무슨 일을 했나요

종양을 여러 클론이 섞인 것으로 놓고, 표적 수를 늘릴 때 몇 %가 덮이는지 계산했습니다.

'클론' 이 무슨 뜻인가요

같은 종양 안에서도 세포마다 변이가 조금씩 다릅니다. 비슷한 것끼리 묶은 무리를 클론이라고 해요.

표적 수	덮이는 비율	드라이버를 잃은 클론이 있으면
1개	드라이버를 가진 클론만	크게 떨어진다
여러 개	대부분	덜 떨어진다

스프레딩의 값은 도망갈 곳을 줄이는 데 있다

'더 세게 죽인다' 가 아닙니다. 빠져나갈 구멍을 막는 것이에요.

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에피토프 스프레딩이 일어나려면 첫 살상이 반드시 해야 하는 일은?

Answer /lymph 10강의 원리가 그대로 적용됩니다 — 위험 신호가 없으면 관용입니다. 죽은 종양 세포가 그 신호(신호 0)를 내 주므로, 첫 살상 자체가 다음 반응의 보조제 노릇을 합니다.

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에피토프 스프레딩이 자가면역 부작용과 같은 뿌리를 갖는 이유는?