2강 / 20강

림프절을 어떻게 떠나나 — 나침반과 출구

제13장 「CCR7이 하향 조절되고 CXCR3가 상향 조절됐다」

CTL 이 만들어졌습니다. 그런데 왜 나가야 하는지도 모르고, 어떻게 나가는지도 문제입니다.

이 세포들은 애초에 림프절로 오도록 만들어져 있었습니다. CCR7 을 달고 있으면 계속 그 안에 머물려 할 것입니다.

떠나려면 붙잡는 힘과 내보내는 힘이 뒤집혀야 한다

고등학생안에서 잡아당기는 힘과, 밖에서 끌어당기는 힘

학교 축제 준비를 생각해 보세요. 강당 안에서 준비가 끝났습니다. 이제 밖으로 나가야 하는데 — 언제 나갈까요?

두 힘이 겨룹니다

안에 남게 하는 힘	밖으로 나가게 하는 힘
아직 준비가 덜 됐다	공연 시간이 다 됐다
CTL 의 CCR7	CTL 의 S1PR1

어느 쪽이 세냐로 결정됩니다. 그리고 T세포는 둘 다 조절할 수 있습니다 — 남는 힘을 줄이고 나가는 힘을 늘립니다.

문을 여는 것이 아니라 저울을 기울이는 것

줄다리기 — 두 신호의 균형

림프절 안에 머물지 나갈지는 두 신호의 힘겨루기로 정해집니다.

	붙잡는 쪽	내보내는 쪽
수용체	CCR7	S1PR1
따라가는 것	CCL19·CCL21 (림프절 안이 짙다)	S1P (림프·혈액이 짙다)
방향	안으로	밖으로

나이브 T세포는 CCR7 이 강해서 붙잡히는 쪽이 이깁니다.

활성화되면 두 가지가 동시에 일어납니다 — CCR7 이 내려가고, 며칠 뒤 S1PR1 이 다시 올라옵니다. 그러면 균형이 뒤집혀 저절로 나갑니다.

'나가라' 는 명령이 없다 — 줄다리기의 승부가 바뀔 뿐이다

고등학생S1P 농도 기울기를 다시 천천히

S1P 라는 물질이 혈액과 림프에는 많고, 림프절 안에는 적습니다.

왜 그런 차이가 생기나요

림프절 안의 세포들이 S1P 를 계속 분해하기 때문입니다. 방 안에서 계속 환기를 하면 냄새가 안 차는 것과 같아요.

어디	S1P	T세포가 느끼는 것
림프절 안	낮다	신호가 약하다
림프관 · 혈액	높다	이쪽으로 끌린다

그러니까 T세포는 바깥을 볼 수 없어도 어디가 출구인지 압니다 — 농도가 진해지는 쪽으로만 가면 됩니다.

지도가 없어도 기울기만 있으면 길을 찾는다

왜 활성화 직후에는 안 나가는가 — 시간을 버는 장치

흥미로운 대목이 있습니다. 활성화되자마자 S1PR1 이 일시적으로 더 내려갑니다.

시기	CCR7	S1PR1	결과
나이브	높다	중간	드나든다
활성화 직후	높다	확 내려간다	갇힌다 — 나갈 수 없다
2~3일 뒤	내려간다	올라온다	나간다

일부러 며칠 가둔다

왜일까요? 클론 확장과 분화가 끝날 시간을 벌기 위해서입니다. 반쯤 만들어진 상태로 나가면 무기도 없고 수도 적습니다.

림프절이 붓는 것도 이 때문입니다 — 들어오는 세포는 그대로인데 나가는 세포가 막혔으니 쌓입니다. 감기 걸리면 목의 림프절이 붓는 게 이겁니다.

이 스위치가 실제 약이다 — 핑골리모드

핑골리모드(fingolimod) 는 다발성 경화증 치료제입니다. 하는 일은 S1PR1 을 망가뜨리는 것입니다.

그러면 림프구가 림프절에서 나가지 못합니다. 혈액 속 림프구 수가 크게 떨어지고, 자가반응성 T세포가 뇌와 척수에 도달하지 못합니다.

죽이는 약이 아니라 가두는 약이다

면역억제제를 생각하면 대개 '세포를 죽이거나 신호를 끄는' 것을 떠올리는데, 이 약은 이동만 막습니다. 그래서 부작용의 성격도 다릅니다.

같은 스위치를 거꾸로 쓰면 어떨까요 — 종양에서 CTL 을 더 잘 나가게 하는 것. 연구가 있지만 아직 실용화되지는 않았습니다.

점선이 0 을 넘는 순간 나가기 시작합니다. 그전의 깊은 골이 의도적인 억류입니다.

Python 브라우저에서 실행

# 붙잡는 힘과 내보내는 힘의 줄다리기 -- 시간에 따라 어떻게 뒤집히나.
import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt

t = np.linspace(0, 8, 400)     # 활성화 이후 일수

# 활성화 직후 CCR7 은 잠시 유지되다 내려간다
ccr7 = 1/(1 + np.exp((t - 3.0)/0.7))
# S1PR1 은 확 떨어졌다가 며칠 뒤 회복된다
s1pr1 = 1 - 0.95*np.exp(-((t - 0.5)/1.6)**2)

retain, egress = ccr7, s1pr1
net = egress - retain

fig, ax = plt.subplots(figsize=(9, 3.2))
ax.plot(t, retain, lw=2, label="CCR7 (retain)")
ax.plot(t, egress, lw=2, label="S1PR1 (egress)")
ax.plot(t, net, lw=2.4, ls="--", label="net (egress - retain)")
ax.axhline(0, c="gray", lw=.8)
i = np.where(net > 0)[0]
if len(i): ax.axvline(t[i[0]], c="crimson", ls=":", lw=1.2)
ax.set_xlabel("days after activation"); ax.legend(fontsize=8)
plt.tight_layout(); plt.show()

print(f'{"경과":>8}{"붙잡기":>10}{"내보내기":>10}{"판정":>12}')
for d in (0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6):
    j = int(np.argmin(abs(t - d)))
    verdict = "나간다" if net[j] > 0 else ("갇힌다" if net[j] < -0.3 else "머문다")
    print(f"{d:>6}일{retain[j]:>10.2f}{egress[j]:>10.2f}{verdict:>12}")
print()
if len(i):
    print(f"나가기 시작하는 시점 : 활성화 후 약 {t[i[0]]:.1f} 일")
print()
print("초반에 net 이 크게 음수인 것 -- 이것이 '일부러 가두는' 구간입니다.")
print("클론 확장과 무장이 끝날 때까지 못 나가게 합니다.")

🤔 확인 문제

활성화된 T세포가 활성화 직후 며칠 동안 림프절에 갇혀 있는 이유는?

🤔 확인 문제

핑골리모드가 면역억제제로 작용하는 방식은?