4강 / 20강

CXCL9/10 — 종양이 스스로 불러야 온다

제13장 「CXCL9, CXCL10 케모카인이 방출되고 있었다. 저쪽이다」

2강에서 CXCR3 를 달았습니다. 이제 그것이 무엇을 감지하는지 봅니다.

CXCL9 · CXCL10 · CXCL11 — 세 가지 케모카인입니다. 이것들이 짙은 곳으로 CXCR3 를 단 세포가 모입니다.

그런데 이 신호를 누가 뿜는가

여기가 이 강의에서 가장 뜻밖인 대목입니다.

고등학생불이 나야 소방차를 부를 수 있다면

이상한 규칙 하나를 상상해 봅시다. 소방차는 이미 불을 끄고 있는 소방관이 있어야만 부를 수 있다.

그럼 첫 소방관은 어떻게 오나요?

이것이 이 강의 문제입니다.

필요한 것	그런데
CTL 이 오려면 CXCL9/10 이 있어야 한다
CXCL9/10 이 나오려면 IFN-γ 가 있어야 한다
IFN-γ 를 내는 것은 CTL 이다	← 돌아왔다

닭이 먼저냐 달걀이 먼저냐 — 점화 문제

답은 '첫 몇 마리가 우연히 들어간다' 입니다. 그 뒤로는 스스로 커집니다. 불씨 하나가 산불이 되는 것과 같아요.

IFN-γ 가 만드는 되먹임 고리

CXCL9/10 을 만드는 것은 종양 조직의 세포들 — 내피세포, 대식세포, 종양세포 자신 — 인데, 만들라는 신호가 있어야 만듭니다.

그 신호가 IFN-γ 입니다. 그리고 IFN-γ 를 내는 것은 T세포 입니다.

CTL 이 도착 → IFN-γ 분비 → 조직이 CXCL9/10 을 만든다
   → 더 많은 CTL 이 온다 → 더 많은 IFN-γ → …

양의 되먹임 — 오면 올수록 더 온다

그런데 되먹임 고리에는 시동 문제가 있습니다. 처음 몇 개가 들어가지 못하면 고리가 시작되지 않습니다.

초기 침투	결과
몇 개라도 들어간다	IFN-γ → 케모카인 → 불이 붙는다
하나도 못 들어간다	신호가 안 생긴다 → 영원히 사막

같은 종양, 같은 백신인데 결과가 갈리는 이유의 하나입니다.

고등학생양의 되먹임 — 소문이 퍼지는 방식

반에서 소문이 퍼지는 걸 생각해 보세요.

아는 사람	다음 시간에
1명	2~3명
3명	10명
10명	반 전체

처음엔 아무 일도 안 일어나는 것처럼 보이다가 갑자기 퍼집니다. 이것이 양의 되먹임입니다 — 결과가 원인을 키웁니다.

"갑자기" 가 아니라 계속 곱해지고 있었던 것

이 강의에서 이 수학이 세 번 나옵니다 — 여기(케모카인), 16강(MOMP), 그리고 /lymph 17강(IL-2). 방향은 달라도 모양은 같습니다.

종양이 이 고리를 끊는 방법

종양 입장에서는 이 고리를 끊는 것이 유리합니다. 여러 방법이 알려져 있습니다.

방법	어떻게
후성유전학적 침묵	CXCL9/10 유전자 자체를 꺼 둔다 (DNA 메틸화·히스톤)
케모카인 분해	분비된 CXCL9/10 을 잘라 못 쓰게 만든다
내피 장벽	혈관 내피가 접착 분자를 내리고 CTL 을 안 붙잡는다 (6강)
IFN-γ 신호 차단	JAK/STAT 경로를 망가뜨려 신호를 못 받는다

마지막 줄이 특히 고약합니다. IFN-γ 신호가 안 통하면 케모카인도 안 만들어지고 MHC I 도 안 올라갑니다(9강). 한 번에 두 가지를 막습니다.

그래서 IFN-γ 경로 변이는 면역치료 내성의 흔한 원인이다

후성유전학적 침묵은 되돌릴 수 있다는 점에서 다릅니다. 탈메틸화 약물로 케모카인을 다시 켜서 침윤을 늘리려는 시도가 연구되고 있습니다.

되먹임 고리에는 시동 문턱이 있습니다. 처음 몇 개가 결정적입니다.

Python 브라우저에서 실행

# 양의 되먹임 -- 시동이 걸리는가 꺼지는가.
import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt

def simulate(n0, gain, decay=0.35, steps=200, dt=0.25):
    n, chem = n0, 0.0
    hist = []
    for _ in range(steps):
        # 들어온 CTL 이 IFN-g 를 내고, 그것이 케모카인을 만든다
        chem += (0.8*n - decay*chem)*dt
        # 케모카인이 짙을수록 더 많이 들어온다 (포화 있음)
        influx = gain*chem/(1 + chem)
        n += (influx - 0.25*n)*dt
        n = max(n, 0)
        hist.append(n)
    return np.array(hist)

t = np.arange(200)*0.25
fig, ax = plt.subplots(figsize=(9, 3.2))
print(f'{"초기 침투":>10}{"되먹임 이득":>12}{"최종 CTL":>12}{"결과":>10}')
for n0, gain, c in ((0.05, 3.0, "tab:red"), (1.0, 3.0, "tab:green"), (1.0, 0.8, "tab:orange")):
    h = simulate(n0, gain)
    ax.plot(t, h, lw=2, color=c, label=f"n0={n0}, gain={gain}")
    res = "불이 붙는다" if h[-1] > 1 else "꺼진다"
    print(f"{n0:>10.2f}{gain:>12.1f}{h[-1]:>12.2f}{res:>12}")
ax.set_xlabel("time (a.u.)"); ax.set_ylabel("CTL in tumour"); ax.legend(fontsize=8)
plt.tight_layout(); plt.show()
print()
print("빨간 선을 보세요. 되먹임 이득은 초록과 같은데 초기 침투가 작습니다.")
print("그런데도 꺼집니다 -- 고리가 시동이 안 걸립니다.")
print()
print("이것이 '같은 종양, 같은 백신인데 결과가 갈리는' 이유의 하나입니다.")
print("초기 몇 개가 들어가느냐가 이후 전체를 정합니다.")

고등학생위 코드가 방금 무슨 일을 했나요

처음 들어간 CTL 수를 바꿔 가며, 되먹임 고리가 불붙는지 꺼지는지를 날짜별로 계산했습니다.

그래프에서 무엇을 봐야 하나요

가운데가 없다는 것입니다. 곡선이 위로 치솟거나 바닥으로 가라앉거나 둘 중 하나예요.

처음 수	결말
문턱 아래	꺼진다 — 아무 일도 안 일어난다
문턱 바로 위	불붙는다 — 며칠 뒤 종양이 CTL 로 찬다

'조금 반응했다' 는 잘 없다 — 되거나 안 되거나

그래서 치료에서 초기 몇 마리가 중요합니다. 문턱만 넘겨 주면 나머지는 알아서 커져요.

🤔 확인 문제

종양 조직에서 CXCL9/CXCL10 이 만들어지려면 무엇이 필요한가요?

🤔 확인 문제

종양의 IFN-γ 신호 경로(JAK/STAT) 변이가 특히 문제가 되는 이유는?