10강 / 20강

멈출지 말지 — 몇 개면 충분한가

제13장 「찰나의 접촉. CDR3와 펩타이드-MHC의 분자 상보성. CTL이 멈추었다」

CTL 이 표적을 스쳤습니다. 멈출까요?

/lymph 9강에서 나이브 T세포는 동역학적 교정으로 오래 붙어 있어야 켜졌습니다. 몇 시간이 걸렸어요.

CTL 은 훨씬 빠르고 민감하다

고등학생한 번 통과한 검사를 또 받지 않는다

공항 보안검색을 통과했습니다. 게이트로 가는 길에 또 검색을 받아야 할까요?

안 받습니다. 이미 통과했으니까요.

	보안검색	탑승구
확인	엄격 — 가방을 다 연다	표만 보여 준다
시간	오래	몇 초
왜	처음이니까	이미 검증했으니까

엄격한 심사는 한 번만 한다

나이브 T세포는 보안검색, CTL 은 탑승구입니다.

왜 CTL 은 문턱이 낮은가 — 이미 검증을 통과했다

	나이브 T세포	CTL
필요한 pMHC 수	수백 ~ 수천 개	수십 개, 극단적으로는 몇 개
필요한 접촉 시간	수 시간	수 분
보조자극(신호 2)	반드시 필요	없어도 된다
결과	켜질지 말지 결정	죽일지 말지 결정

왜 이렇게 달라도 될까요? 이미 한 번 검증했기 때문입니다.

엄격한 심사는 림프절에서 한 번 끝냈다

림프절에서 두 신호와 세 줄기를 다 통과해야 CTL 이 되었습니다. 그 심사를 통과한 세포에게 같은 심사를 또 시킬 이유가 없습니다.

그리고 실용적인 이유도 있습니다 — 종양 세포는 보조자극 분자를 안 내겁니다. CTL 이 신호 2 를 요구했다면 종양을 죽일 수 없습니다.

고등학생그리고 실용적인 이유가 하나 더

CTL 이 신호 2(보조자극)를 요구했다면 어떻게 될까요?

종양 세포는 보조자극을 안 내겁니다

CD80 · CD86 은 수지상세포 같은 항원제시세포가 내거는 것입니다. 일반 세포는 안 내겁니다. 종양 세포도요.

만약 CTL 이 신호 2 를 요구한다면
→ 종양 세포에는 없다
→ 죽일 수 없다
→ 면역계가 암을 아예 못 잡는다

요구 조건을 단계마다 다르게 둔 이유

켤 때는 까다롭게, 쓸 때는 관대하게. 그런데 관대하면 위험하니까 PD-1 이라는 새 브레이크를 이 단계에 따로 붙였습니다.

그래서 위험해진다

문턱이 낮다는 것은 잘못 죽일 위험도 크다는 뜻입니다.

정상 세포도 MHC I 에 자기 펩타이드를 잔뜩 걸고 있습니다. 그중 하나가 우연히 비슷하면?

안전장치	어디서	어떻게
흉선 선택	만들 때	자기에 강하게 반응하는 것을 미리 죽인다
보조자극 요구	켤 때	위험 신호가 없으면 안 켜진다 (`/lymph` 10강)
PD-1 · PD-L1	죽일 때	조직이 브레이크를 건다 ← 이 강의

세 번째 겹이 여기서 작동한다

많은 정상 조직이 PD-L1 을 내겁니다. CTL 의 PD-1 이 그것을 잡으면 살상 신호가 약해집니다. "여기는 정상 조직이다" 라는 표시입니다.

그런데 종양도 이 수법을 씁니다. PD-L1 을 잔뜩 내걸어 CTL 을 무력화합니다.

면역관문 억제제는 그 브레이크를 떼는 약이다

항-PD-1 · 항-PD-L1 항체가 그것입니다. /checkpoint 강의가 자세히 다룹니다.

PD-L1 은 곡선을 아래로 누릅니다. 항원을 늘려도 못 넘는 이유입니다.

Python 브라우저에서 실행

# 몇 개면 충분한가 -- 그리고 PD-L1 이 그 문턱을 어떻게 올리나.
import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt

def kill_signal(n_pmhc, pdl1=0.0, n50=25, hill=2.0):
    raw = n_pmhc**hill/(n50**hill + n_pmhc**hill)
    return raw*(1 - 0.85*pdl1)          # PD-1 이 신호를 깎는다

n = np.logspace(0, 3, 300)
fig, ax = plt.subplots(figsize=(8.5, 3.2))
for pdl1, lab, c in ((0.0,"PD-L1 없음","tab:green"), (0.5,"PD-L1 중간","tab:orange"),
                     (0.95,"PD-L1 높음","tab:red")):
    ax.semilogx(n, [kill_signal(x, pdl1) for x in n], lw=2, color=c, label=lab)
ax.axhline(0.5, ls="--", c="gray"); ax.set_xlabel("surface pMHC per target cell")
ax.set_ylabel("kill signal"); ax.legend(fontsize=8); plt.tight_layout(); plt.show()

print(f'{"pMHC 수":>10}{"PD-L1 없음":>12}{"PD-L1 높음":>12}{"판정 차이":>14}')
for x in (5, 25, 100, 500):
    a, b = kill_signal(x, 0.0), kill_signal(x, 0.95)
    print(f"{x:>10}{a:>12.2f}{b:>12.2f}{'죽인다 vs 지나침' if a>0.5>b else '':>16}")
print()
print("PD-L1 이 높으면 곡선 전체가 내려앉습니다.")
print("pMHC 를 아무리 많이 걸어도 문턱을 못 넘습니다.")
print()
print("그래서 면역관문 억제제는 '항원을 늘리는' 약이 아니라")
print("'브레이크를 떼는' 약입니다. 곡선을 다시 올리는 것이죠.")
print()
print("그리고 백신과 함께 쓰는 이유도 여기 있습니다 --")
print("백신은 CTL 을 만들고, 관문 억제제는 그 CTL 이 일하게 합니다.")

고등학생위 코드가 방금 무슨 일을 했나요

표면 pMHC 수에 따른 살상 신호 세기를 그리고, PD-L1 이 그 곡선을 어떻게 바꾸는지 봤습니다.

곡선이 어떻게 바뀌었나요

흔한 오해	실제 그림
PD-L1 이 곡선을 오른쪽으로 민다 (더 많은 항원이 필요)	PD-L1 이 곡선 전체를 아래로 누른다
→ 항원을 늘리면 이긴다	→ 항원을 아무리 늘려도 천장이 낮다

백신은 항원을 올리고, 관문 억제제는 천장을 올린다

이것이 백신과 면역관문 억제제를 함께 쓰는 이유입니다. 둘이 다른 것을 고치니까요.

🤔 확인 문제

CTL 이 나이브 T세포보다 훨씬 적은 pMHC 로, 훨씬 짧은 접촉으로 반응할 수 있는 이유는?

🤔 확인 문제

종양이 PD-L1 을 높게 발현하는 것이 CTL 에게 미치는 영향은?