15강 / 20강

카스파아제 폭포 — 하나가 열을 깨우고, 열이 백을 깨운다

제13장 「카스파아제 폭포가 시작되었다」

그랜자임 B 가 안전핀 하나를 뽑았습니다. 이제 무슨 일이 벌어질까요?

깨어난 카스파아제가 다른 카스파아제를 깨운다

이것이 폭포라는 이름의 이유입니다. 물이 한 단씩 떨어지듯, 한 단계가 다음 단계를 켭니다. 그런데 물과 다른 점이 하나 있습니다 —

한 개가 여러 개를 깨운다. 그래서 불어난다

카스파아제 하나가 살아 있는 동안 기질 여러 개를 자릅니다. 그 기질이 또 카스파아제라면 — 1 → 10 → 100 → 1000.

고등학생종이 한 장을 반씩 접으면

종이를 42번 접으면 두께가 달까지 간다는 이야기, 들어 보셨죠?

접은 횟수	두께
10번	10 cm
20번	100 m
30번	100 km
42번	달까지

앞의 10번은 아무것도 아닌 것처럼 보입니다. 그런데 계속 곱해지고 있었어요.

카스파아제 하나가 여러 개를 깨운다 — 곱해진다

1 → 10 → 100 → 1000. 몇 단계면 세포 전체를 해체할 만큼이 됩니다.

카스파아제 — 이름 안에 설계가 들어 있다

Caspase = cysteine aspartate protease.

cysteine	자를 때 쓰는 칼날이 시스테인이다
aspartate	Asp 뒤만 자른다 — 아무 데나 자르지 않는다
protease	단백질 가위다

여기서 결정적인 사실 하나 —

프로카스파아제의 안전핀 자리도 Asp 뒤다

그러니까 카스파아제가 카스파아제를 켤 수 있습니다. 자기가 자를 줄 아는 자리를 서로가 갖고 있는 셈입니다. 폭포가 성립하는 이유가 이 한 줄에 있습니다.

그리고 그랜자임 B 도 Asp 뒤를 자릅니다 — 우연이 아닙니다. 면역계가 이 장치에 끼어들 수 있게 같은 규칙을 쓰는 효소를 골랐습니다.

고등학생이름을 뜯어 보면 설계가 보입니다

Caspase 를 세 조각으로 나눠 봅시다.

조각	뜻	무슨 정보
cysteine	시스테인	자를 때 쓰는 칼날
aspartate	아스파르트산	어디를 자르나 — Asp 뒤
protease	단백질분해효소	단백질 가위

여기서 결정적인 한 줄

프로카스파아제의 안전핀 자리도 Asp 뒤다

그러니까 자기가 자를 줄 아는 자리를 서로가 갖고 있습니다. 이래서 연쇄가 성립해요.

그리고 그랜자임 B 도 Asp 뒤를 자릅니다 — 우연이 아니라 이 장치에 끼어들 수 있게 진화한 것입니다.

두 층 — 개시와 집행

카스파아제가 다 같지 않습니다. 두 종류입니다.

개시 카스파아제 (8 · 9 · 10)

혼자서는 못 켜집니다. 여럿이 모여야 서로를 켭니다 — 그래서 잘못 켜지기 어렵습니다.
하는 일: 집행 카스파아제를 켠다

집행 카스파아제 (3 · 6 · 7)

개시 카스파아제가 잘라 주면 켜집니다. 숫자가 훨씬 많습니다.
하는 일: 세포를 해체한다 — 수백 가지 기질을 자릅니다

켜기는 어렵게, 켜진 뒤에는 빠르게

이 설계를 어디서 봤는지 기억나시나요? /lymph 10강의 두 신호 모형과 같은 발상입니다. 그리고 13강의 퍼포린 16량체도요.

실수 한 번으로 켜지면 안 되는 것들은 전부 이렇게 생겼습니다.

고등학생개시와 집행 — 왜 나눠 놓았나요

회사에 비유하면 이렇습니다.

	개시 카스파아제 (8·9)	집행 카스파아제 (3·6·7)
누구	결재권자	실무자
수	적다	많다
켜지는 조건	여럿이 모여야 한다 — 까다롭다	결재만 나면 바로
하는 일	결정	실행 — 수백 가지를 자른다

결정은 어렵게, 실행은 빠르게

이 모양을 이 사이트에서 여러 번 봅니다 — /lymph 10강의 두 신호, 13강의 퍼포린 16량체. 실수로 켜지면 안 되는 것은 전부 이렇게 생겼습니다.

두 갈래 길 — 그랜자임 B 는 둘 다 쓴다

그랜자임 B 가 표적 세포에 들어가면 두 가지를 할 수 있습니다.

	지름길	돌아가는 길 (증폭)
자르는 것	카스파아제-3 을 직접	Bid 를 자른다 (→ tBid)
다음	바로 해체 시작	tBid → Bax · Bak → 미토콘드리아
		→ MOMP → 시토크롬 c → 아팝토솜 → 카스파아제-9
속도	빠르다	느리다
세기	약하다 — 들어간 양만큼	훨씬 세다 — 증폭된다
막을 수 있나	XIAP 가 막는다	Smac 이 XIAP 를 치운다

지름길은 빠르고, 돌아가는 길은 확실하다

마지막 줄이 요점입니다. 세포에는 XIAP 라는 카스파아제 억제자가 있습니다. 지름길만 쓰면 XIAP 가 막을 수 있어요.

그런데 미토콘드리아 경로를 거치면 Smac/DIABLO 도 함께 쏟아져 나옵니다. Smac 은 XIAP 를 붙잡아 치웁니다.

브레이크를 떼는 것까지 같은 사건에 묶어 놓았다

즉 미토콘드리아가 터지면 가속 페달과 브레이크 해제가 동시에 일어납니다. 그래서 그 지점을 넘으면 되돌아올 수 없습니다 — 16강의 이야기입니다.

억제자가 먼저 먹으므로 문턱이 생깁니다. Smac 이 그 억제자를 치우면 문턱이 사라집니다.

Python 브라우저에서 실행

# 폭포는 왜 문턱을 갖는가 -- 증폭과 억제를 겨뤄 봅니다.
import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt

def cascade(seed, amp=8.0, xiap=50.0, steps=12):
    # amp: 카스파아제 하나가 켜는 다음 단계 수
    # xiap: 억제자가 붙잡아 두는 몫 (고정 용량)
    n = seed; traj = [n]
    for _ in range(steps):
        free = max(0.0, n - xiap)       # 억제자가 먼저 먹는다
        n = free*amp
        n = min(n, 1e6)                 # 기질이 유한하다
        traj.append(n)
    return np.array(traj)

fig, ax = plt.subplots(figsize=(9, 3.2))
for seed, lab in ((30,"granzyme low (30)"), (55,"granzyme just above (55)"),
                  (120,"granzyme high (120)")):
    ax.semilogy(np.maximum(cascade(seed), 1e-1), "o-", lw=1.8, ms=4, label=lab)
ax.axhline(50, ls="--", c="gray"); ax.set_xlabel("cascade step")
ax.set_ylabel("active caspase (a.u.)"); ax.legend(fontsize=8)
plt.tight_layout(); plt.show()

# 문턱은 억제자 용량 자체가 아닙니다. 다음 단계에서 줄지 않으려면
#   (n - x)*a >= n   ->   n >= a*x/(a-1)
XI, AMP = 50.0, 8.0
thr = AMP*XI/(AMP - 1)
print(f"억제자 XIAP = {XI:.0f}, 증폭 x{AMP:.0f} 일 때 문턱 = {thr:.1f}")
print("(억제자 용량 50 이 아닙니다 -- 넘고도 다음 단계에서 다시 깎이면 잦아듭니다)")
print()
for seed in (30, 56, 58, 120):
    end = cascade(seed)[-1]
    print(f"  씨앗 {seed:>4} -> 마지막 {end:>10,.0f}   {'폭발' if end > 1e3 else '잦아든다'}")
print()
print("56 과 58 사이에서 결말이 뒤집힙니다.")
print("이것이 '조금 죽는다' 가 없는 이유입니다 -- 죽거나 살거나입니다.")
print()
print("그리고 미토콘드리아 경로가 하는 일을 보세요:")
print("  Smac 이 XIAP 를 치우면 -> 억제자 용량이 0 이 됩니다")
for xi in (50, 20, 0):
    print(f"    XIAP={xi:>3} 일 때 씨앗 30 -> {cascade(30, xiap=xi)[-1]:>12,.0f}")
print()
print("같은 양의 그랜자임인데 결말이 뒤집힙니다.")

고등학생위 코드가 방금 무슨 일을 했나요

씨앗(그랜자임이 켠 카스파아제) 양을 바꿔 가며, 연쇄가 터지는지 잦아드는지를 단계별로 계산했습니다.

문턱은 어디서 왔나요

코드의 이 줄입니다 — free = max(0, n - xiap)

억제자가 먼저 먹습니다. 그런데 억제자 용량 50 을 넘기만 하면 되는 게 아니에요.

다음 단계에서 줄지 않아야 합니다

남은 것에 8 을 곱한 값이 원래보다 커야 계속 자랍니다.

(n − 50) × 8 ≥ n → n ≥ 57.1

씨앗	1단계 뒤	2단계 뒤	결말
56	48 — 줄었다	0	잦아든다
58	64 — 늘었다	112	폭발

2 차이가 삶과 죽음을 가른다

문턱이 억제자 용량(50)보다 높다는 데 주의하세요. 한 번 넘는 것으로는 부족하고 계속 넘어야 합니다.

그리고 Smac 이 억제자를 치우면 어떻게 되는지도 봤습니다 — 같은 씨앗인데 결말이 뒤집힙니다.

🤔 확인 문제

카스파아제 연쇄가 '폭포'라고 불리는 이유이자, 카스파아제가 카스파아제를 활성화할 수 있는 구조적 이유는?

🤔 확인 문제

그랜자임 B 가 카스파아제-3 을 직접 자를 수 있는데도 Bid → 미토콘드리아 경로를 함께 쓰는 이유는?