Lesson 16 of 20

되돌릴 수 없는 지점 — 미토콘드리아가 터지는 순간

제13장 「미토콘드리아 막 전위가 무너졌다」

세포가 죽기로 확정되는 정확한 순간이 있을까요?

있습니다. 그리고 그것은 카스파아제가 아닙니다.

MOMP — 미토콘드리아 바깥막 투과화

Bax 와 Bak 이 미토콘드리아 바깥막에 구멍을 냅니다. 안에 있던 시토크롬 c 가 세포질로 쏟아집니다.

이 순간이 지나면 카스파아제를 전부 막아도 세포는 죽습니다.

High school다리를 건넌 뒤 다리를 태우면

'되돌릴 수 없는 지점' 이라는 말은 여러 데서 씁니다.

어디	그 지점	그 뒤에는
비행기 이륙	V1 속도	멈출 수 없다 — 떠야 한다
시험	제출 버튼	못 고친다
세포의 죽음	MOMP	카스파아제를 막아도 죽는다

MOMP 는 카스파아제 앞에 있는 문턱이다

흔히 '카스파아제가 켜지면 끝' 이라고 생각하는데, 실제로 확정되는 순간은 그 앞입니다.

왜 카스파아제를 막아도 죽는가

실험으로 확인된 사실입니다. MOMP 뒤에 카스파아제 억제제를 넣으면 아팝토시스의 모양은 사라집니다 — 세포가 조각나지 않아요. 그런데 세포는 여전히 죽습니다.

미토콘드리아를 잃은 세포는 살 수 없다

미토콘드리아가 하던 일	잃으면
ATP 생산 (산화적 인산화)	에너지가 끊긴다
막 전위 유지	무너진다
칼슘 완충	세포질 칼슘이 요동친다

그러니까 카스파아제는 죽음의 원인이 아니라 죽음의 방식입니다.

MOMP 가 죽을지를 정하고, 카스파아제가 어떻게 죽을지를 정한다

17강이 그 '어떻게' 를 다룹니다 — 그리고 그 차이가 종양 치료에서 대단히 중요합니다.

High school죽는 이유와 죽는 모습은 다릅니다

이 강의에서 가장 헷갈리는 구별입니다. 천천히 갑시다.

질문	답하는 것
죽을까 살까	MOMP — 미토콘드리아를 잃으면 못 산다
어떻게 죽을까	카스파아제 — 조각나서 봉지에 담기느냐

실험으로 확인된 사실

MOMP 뒤에 카스파아제를 막으면 — 세포는 모양이 그대로인 채 죽습니다. 조각나지 않아요. 그런데 죽습니다.

카스파아제는 죽음의 원인이 아니라 방식이다

그리고 그 '방식' 이 몸 전체에는 대단히 중요합니다 — 17강의 이야기입니다.

전부 아니면 전무 — MOMP 의 이상한 성질

한 세포 안에는 미토콘드리아가 수백 개 있습니다. 그런데 실제로 찍어 보면 이상한 일이 벌어집니다.

수백 개가 몇 분 안에 거의 동시에 터진다

절반만 터지고 멈추는 일은 잘 없습니다. 왜일까요?

이유	어떻게
Bax 의 자기 촉진	막에 박힌 Bax 가 다른 Bax 를 끌어들인다
Smac 되먹임	먼저 터진 것이 XIAP 를 치워 문턱을 낮춘다
카스파아제 되먹임	카스파아제-3 이 Bid 를 더 자른다

세 가지 모두 양의 되먹임입니다. 시작하면 가속됩니다.

되돌릴 수 없다는 것은 되먹임의 다른 이름이다

/lymph 17강의 IL-2 자가분비 되먹임과 같은 수학입니다. 거기서는 살자는 되먹임이었고 여기서는 죽자는 되먹임입니다. 방향만 다릅니다.

Bcl-2 가족 — 밀고 당기는 저울

MOMP 를 정하는 것은 한 단백질이 아니라 가족 전체의 균형입니다.

무리	보기	하는 일
구멍 뚫는 것	Bax · Bak	막에 구멍을 낸다
막는 것	Bcl-2 · Bcl-xL · Mcl-1	Bax/Bak 을 붙잡아 둔다
깨우는 것 (BH3-only)	Bid · Bim · Bad · Puma	막는 것을 떼어내거나 Bax 를 직접 켠다

종양은 대개 가운데 줄을 늘린다

많은 암이 Bcl-2 나 Mcl-1 을 과발현합니다. 그러면 같은 양의 그랜자임 B 가 들어와도 MOMP 가 안 일어납니다.

그래서 이 균형을 되돌리는 약이 나왔습니다 — BH3 흉내 약물. 베네토클락스(venetoclax) 가 Bcl-2 를 붙잡아 Bax 를 풀어 줍니다. 만성 림프구성 백혈병에 쓰입니다.

"깨우는 것" 을 약으로 흉내 낸다

High schoolBcl-2 가족을 저울로 그려 봅시다

세 무리가 있는데 관계가 헷갈리기 쉽습니다. 이렇게 보면 쉬워요.

Bax/Bak(구멍) ← 붙잡는 Bcl-2(막는 것) ← 떼어내는 BH3-only(깨우는 것)

무리	한 마디로
Bax · Bak	실행하는 손
Bcl-2 · Mcl-1	그 손을 붙잡는 것
Bid · Bim · Bad	붙잡은 것을 떼어내는 것

그랜자임 B 가 자른 Bid 가 세 번째 줄입니다.

약이 어디에 끼어드나요

베네토클락스는 Bcl-2 를 붙잡습니다 — 즉 세 번째 줄을 흉내 냅니다. 그래서 BH3 흉내 약물이라고 부릅니다.

가운데 값이 없습니다. 이 '전부 아니면 전무' 가 되돌릴 수 없음의 정체입니다.

Python Runs in your browser

# 되먹임이 있으면 왜 '전부 아니면 전무' 가 되는가.
import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt

def momp_run(tbid, bcl2=1.0, feedback=True, steps=60, dt=0.1):
    active_bax, popped = 0.0, 0.0
    traj = []
    for _ in range(steps):
        free = max(0.0, tbid + 3.0*popped*feedback - bcl2)   # Smac/카스파아제 되먹임
        # Bax 자기 촉진: 이미 박힌 것이 더 끌어들인다
        d = (0.6*free*(1 + 2.0*active_bax) - 0.15*active_bax)*dt
        active_bax = np.clip(active_bax + d, 0, 3)
        popped = np.clip(popped + 0.5*active_bax*dt, 0, 1)
        traj.append(popped)
    return np.array(traj)

t = np.arange(60)*0.1
fig, ax = plt.subplots(figsize=(9, 3.2))
for tb, lab in ((0.9,"tBid 0.9 (below)"), (1.05,"tBid 1.05 (just above)"),
                (1.6,"tBid 1.6 (well above)")):
    ax.plot(t, momp_run(tb), lw=2, label=lab)
ax.set_xlabel("time (a.u.)"); ax.set_ylabel("fraction of mitochondria popped")
ax.legend(fontsize=8); plt.tight_layout(); plt.show()

print("Bcl-2 = 1.0 일 때 최종 터진 비율")
for tb in (0.7, 0.95, 1.05, 1.5):
    print(f"  tBid {tb:>5.2f} -> {momp_run(tb)[-1]*100:>6.1f} %")
print()
print("중간이 없습니다. 0 % 아니면 100 % 에 가깝습니다.")
print()
print("종양이 Bcl-2 를 늘리면 (tBid = 1.5 로 고정):")
for b in (1.0, 1.6, 2.5):
    print(f"  Bcl-2 {b:>4.1f} -> {momp_run(1.5, bcl2=b)[-1]*100:>6.1f} %"
          + ("   <- 살아남는다" if momp_run(1.5, bcl2=b)[-1] < 0.5 else ""))
print()
print("되먹임을 끄면 어떻게 되는지도 보세요:")
print(f"  되먹임 있음 (tBid 1.05) -> {momp_run(1.05)[-1]*100:.1f} %")
print(f"  되먹임 없음 (tBid 1.05) -> {momp_run(1.05, feedback=False)[-1]*100:.1f} %")
print()
print("되먹임이 없으면 '조금 터지고 만다' 가 됩니다.")
print("되돌릴 수 없음은 되먹임에서 나옵니다.")

High school위 코드가 방금 무슨 일을 했나요

tBid 양을 바꿔 가며, 미토콘드리아가 몇 % 나 터지는지를 시간에 따라 계산했습니다.

그래프에서 이상한 점

가운데 곡선이 없습니다. 0 % 근처 아니면 100 % 근처예요. '30 % 터짐' 같은 결과가 안 나옵니다.

왜 그런가
코드에 되먹임 항이 있다 — 터진 것이 더 터지게 만든다
되먹임을 끄면 (`feedback=False`) → 중간값이 나온다

되돌릴 수 없음은 되먹임에서 나온다

4강의 케모카인 점화, /lymph 17강의 IL-2 — 같은 수학입니다. 거기서는 살자는 되먹임, 여기서는 죽자는 되먹임. 방향만 다릅니다.

🤔 Check yourself

MOMP(미토콘드리아 바깥막 투과화) 이후 카스파아제를 모두 억제해도 세포가 죽는 이유는?

🤔 Check yourself

한 세포의 미토콘드리아 수백 개가 몇 분 안에 거의 동시에 터지는 이유는?

Answer 세 가지 양의 되먹임이 겹칩니다. 그래서 '절반만 터지고 멈춘다' 가 없습니다. 되돌릴 수 없다는 것은 되먹임의 다른 이름입니다 — /lymph 17강의 IL-2 되먹임과 같은 수학이고 방향만 반대입니다.