Lesson 9 of 20

신호 1 — 붙는 힘이 아니라 붙어 있는 시간

제13장 「결합 친화도 Kd는 붙는 힘이라기보다 붙어 있는 시간에 가깝다」

8강에서 물음이 남았습니다. 약하게 붙는데 어떻게 맞는 것을 알아채나?

답은 세기가 아니라 시간입니다.

소설의 문장 —

"결합 친화도 Kd는 붙는 힘이라기보다 붙어 있는 시간에 가깝다. 숫자가 작을수록 오래 붙어 있는다."

"스치고 지나가면 아무 일도 없고, 몇 초 이상 붙어 있으면 신호가 쌓인다. 짧은 접촉을 무시하고 긴 접촉만 세는 구조다."

High school세기가 아니라 시간으로 가른다

8강의 문제 — 약하게 붙는데 어떻게 맞는 걸 알아채나?

답: 얼마나 오래 붙어 있는지를 봅니다

	안 맞는 것	맞는 것
붙는 힘	약함	약함 (비슷!)
붙어 있는 시간	0.1초	10초

힘은 거의 같습니다. 시간이 다릅니다.

그럼 시간을 어떻게 재나요?

시계가 있는 게 아닙니다. 대신 영리한 장치를 씁니다 — 다음 셀입니다.

동역학적 교정 — 시간을 특이성으로 바꾸는 장치

이 구조에는 이름이 있습니다. 동역학적 교정(kinetic proofreading) 입니다.

원리는 단순합니다. TCR 이 pMHC 에 붙으면 연쇄 반응이 시작되는데, 그 연쇄가 여러 단계이고 각 단계에 시간이 걸립니다.

붙음 -> 1단계 -> 2단계 -> ... -> N단계 -> 신호 발생
       (떨어지면 처음부터 다시)

중간에 떨어지면 지금까지 진행된 것이 모두 사라집니다. 그러니 신호가 나오려면 N단계를 끝낼 만큼 오래 붙어 있어야 합니다.

결과 — 결합 시간의 작은 차이가 신호의 큰 차이가 된다

단계가 N개면 신호는 대략 결합 시간의 N제곱에 비례합니다. 두 배 오래 붙는 펩타이드가 2ᴺ 배 강한 신호를 냅니다.

High school중간에 놓으면 처음부터 다시

TCR 이 붙으면 연쇄 반응이 시작됩니다. 그런데 그 연쇄가 여러 단계고 각 단계에 시간이 걸려요.

중간에 떨어지면 지금까지 한 게 전부 사라집니다

비유 — 컴퓨터 파일 다운로드
이어받기가 안 되는 다운로드
끊기면 0%부터 다시
그러니 끝까지 연결이 유지돼야 완료된다

이 구조의 효과

단계가 6개라면, 2배 오래 붙어 있는 상대는 신호가 2⁶ = 64배가 됩니다.

시간의 작은 차이가 신호의 큰 차이로 증폭됩니다. 그래서 약하게 붙는데도 정확히 가릅니다.

이걸 동역학적 교정이라고 합니다

로그 눈금인 것에 주의하세요. 단계가 늘수록 곡선이 가팔라집니다 — 그 기울기가 특이성입니다.

Python Runs in your browser

# 시간이 어떻게 특이성이 되는가 -- 동역학적 교정을 계산합니다.
import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt

def signal(tau, n_steps, k_step=1.0):
    # 각 단계를 통과할 확률 = 붙어 있는 동안 그 단계가 끝날 확률
    p = k_step*tau/(1 + k_step*tau)
    return p**n_steps

taus = np.logspace(-1, 2, 300)      # 결합 지속 시간 (초)
fig, ax = plt.subplots(figsize=(8.5, 3.2))
for n, c in ((1,"tab:gray"), (3,"tab:blue"), (6,"tab:red")):
    ax.loglog(taus, signal(taus, n), lw=2, color=c, label=f"{n} steps")
ax.axvline(1.0, ls="--", c="gray", lw=.8); ax.axvline(10.0, ls="--", c="gray", lw=.8)
ax.set_xlabel("bound lifetime (s)"); ax.set_ylabel("signal"); ax.legend(fontsize=8)
plt.tight_layout(); plt.show()

print(f'{"교정 단계":>10}{"1초 붙음":>12}{"10초 붙음":>12}{"10배 시간의 이득":>18}')
for n in (1, 3, 6, 10):
    s1, s10 = signal(1.0, n), signal(10.0, n)
    print(f"{n:>10}{s1:>12.4f}{s10:>12.4f}{s10/s1:>16.1f}배")
print()
print("단계가 없으면(1) 10배 오래 붙어도 신호는 5배쯤입니다.")
print("단계가 여섯이면 10배 시간이 신호 300배가 됩니다.")
print()
print("이것이 '약하게 붙는데도 정확한' 이유입니다.")
print("결합 자체는 약하고 엇비슷한데, 시간 차이를 증폭해서 가릅니다.")

High school위 코드가 방금 무슨 일을 했나요

단계 수를 1·3·6으로 바꿔 가며, 10배 오래 붙으면 신호가 몇 배가 되는지 계산했습니다.

단계 수	10배 시간의 이득
1	약 5배
3	수십 배
6	수백 배

그래프가 로그 눈금인 것에 주의

가로세로 둘 다 로그입니다. 이런 그래프에서 직선의 기울기가 곧 "몇 제곱인가" 예요. 단계가 6개면 기울기가 6입니다.

대가도 있습니다

단계를 다 통과하려면 시간이 걸립니다. 그래서 T세포가 확실히 켜지려면 몇 시간을 붙어 있어야 해요.

면역 반응이 며칠씩 걸리는 이유의 하나입니다. 정확하려고 치르는 값이에요.

대가 — 왜 면역 반응이 느린가

이 구조는 공짜가 아닙니다.

얻는 것

특이성. 비슷한 것에 잘못 반응하지 않습니다. 자가면역을 막는 가장 앞단의 장치입니다.

치르는 것

시간. 접촉 하나를 판정하는 데 몇 초가 걸리고, 확실히 켜지려면 몇 시간을 붙어 있어야 합니다.

실제로 나이브 T세포가 완전히 활성화되려면 수지상세포와 수 시간에서 하루가량 접촉해야 한다는 관찰이 있습니다. 밀리초짜리 접촉 수백만 번을 거친 끝에, 맞는 상대를 만나면 거기 눌러앉는 것입니다.

멈추는 것 자체가 맞았다는 신호다

소설이 이 대목을 한 줄로 씁니다 — "T세포가 멈추었다."

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TCR 이 '동역학적 교정(kinetic proofreading)' 을 쓰는 이유는?

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동역학적 교정이 치르는 대가는 무엇인가요?