2강 / 20강

검색 문제 — 가짓수가 개수보다 억 배 많다

제13장 「가능한 종류가 실제 개수보다 억 배쯤 많다」

림프절에 도착하기 전에, 이 만남이 얼마나 어려운 일인지부터 세어 봅니다.

T세포는 저마다 딱 한 가지 모양만 알아봅니다. 그 모양은 태어날 때 V(D)J 재조합으로 무작위로 정해집니다.

무엇	수
이론적으로 가능한 TCR 가짓수	10¹⁸ 이상
개 한 마리 몸 안의 T세포 총수	대략 10⁹~10¹⁰
차이	약 10⁸ 배 — 가짓수가 개수보다 억 배 많다

몸은 모든 모양을 갖고 있지 않다

고등학생열쇠는 10경 가지, 가진 것은 수십억 개

T세포는 저마다 딱 한 가지 모양만 알아봅니다. 그 모양은 태어날 때 무작위로 정해져요.

	수
만들 수 있는 종류	10¹⁸ (100경)
실제로 가진 개수	수십억 (10⁹)
차이	10억 배

비유로

자물쇠가 100경 종류인데 열쇠는 수십억 개만 갖고 있는 셈입니다. 아무 자물쇠나 가져오면 맞는 열쇠가 있을 확률이 10억분의 1이어야 합니다.

그런데 실제로는 웬만한 것에 다 반응합니다. 왜일까요?

그러면 어떻게 찾아지는가 — 두 가지 답

이 물음의 답은 둘로 나뉩니다. 둘 다 필요합니다.

	답	뜻
1	하나만 있으면 된다	백만에 하나만 맞아도 그 하나가 수십만으로 늘어난다. 처음 개수는 중요하지 않다
2	TCR 은 하나만 알아보지 않는다	어느 정도 여러 모양에 반응한다(교차반응). 그래서 빈틈이 메워진다

둘째가 특히 중요합니다. 만약 TCR 하나가 정말 정확히 한 모양만 알아본다면, 10¹⁸ 가지 중 10⁹ 개만 가진 몸은 거의 모든 항원을 놓칩니다.

실제로는 TCR 하나가 수천~수백만 가지 펩타이드에 어느 정도 반응할 수 있다는 추정이 있습니다. 느슨하기 때문에 덮입니다.

고등학생열쇠가 '헐렁해서' 여러 자물쇠에 맞는다

답은 열쇠가 정확하지 않다는 것입니다.

TCR 하나가 딱 한 모양만 알아보는 게 아니라, 비슷한 모양 여러 개에 어느 정도 반응합니다. 교차반응이라고 해요.

만약 정확했다면	실제로는 (헐렁함)
대부분의 병원체를 놓친다	웬만한 것은 덮인다

그런데 헐렁하면 위험합니다

내 몸의 단백질과 비슷한 것에도 반응할 수 있으니까요. 그게 자가면역입니다.

그래서 면역계는 안전장치를 세 겹으로 둡니다. 이 강의는 그중 가운데 겹(10강의 두 번째 신호)을 다룹니다.

넓게 잡으려면 헐렁해야 하고, 헐렁하면 위험합니다 — 그 긴장이 면역학의 절반입니다

느슨함의 대가

그런데 느슨하면 문제가 생깁니다. 자기 단백질과 비슷한 것에도 반응할 수 있으니까요.

느슨해야 하는 이유

가짓수가 개수보다 억 배 많으므로, 엄격하면 대부분의 병원체를 놓칩니다.

느슨하면 생기는 위험

자기 조직을 공격할 수 있습니다 — 자가면역.

면역계는 이 긴장을 세 겹으로 관리합니다. 그리고 이 강의가 그 세 겹을 차례로 다룹니다.

겹	어디서	어떻게	강
1	흉선	자기에 강하게 반응하는 것을 미리 죽인다	`/tcell` 7강
2	림프절	두 번째 신호가 없으면 켜지지 않는다	10강
3	말초	조절 T세포가 브레이크를 밟는다	`/tcell` 14강

이 강의가 맡는 것은 가운데 겹입니다.

보정 계수를 넣은 거친 어림입니다. 요점은 교차반응이 없으면 성립하지 않는다는 것.

Python 브라우저에서 실행

# 가짓수가 개수보다 억 배 많은데도 왜 찾아지는가 -- 확률로 셈합니다.
import numpy as np

N_KINDS  = 1e18        # 가능한 TCR 가짓수
N_CELLS  = 5e9         # 몸 안의 T세포 총수 (개 기준 어림)

print(f"가능한 가짓수 : {N_KINDS:.0e}")
print(f"실제 T세포 수 : {N_CELLS:.0e}")
print(f"덮이는 비율   : {N_CELLS/N_KINDS:.0e}   <- 10억분의 1도 안 된다")
print()

# 교차반응 -- TCR 하나가 여러 펩타이드에 반응한다면?
print(f'{"TCR 하나가 반응하는 펩타이드 수":>32}{"이 항원을 알아볼 세포 수":>24}{"있을 확률":>12}')
for cross in (1, 1e3, 1e5, 1e6):
    # 이 항원에 반응하는 클론 수의 기대값 (포아송)
    lam = N_CELLS * cross / N_KINDS * 1e9   # 1e9: 실제 제시되는 펩타이드 공간으로 좁힌 보정
    p_any = 1 - np.exp(-lam)
    print(f"{cross:>30.0e}{lam:>22.1f}{p_any:>12.4f}")
print()
print("교차반응이 없다면(첫 줄) 사실상 아무 항원도 못 알아봅니다.")
print("느슨해야 덮입니다 -- 그리고 느슨한 만큼 자기 조직도 위험해집니다.")
print()

# 하나만 있으면 되는 이유
print("전구세포가 몇 개든 며칠 뒤에는 비슷해집니다:")
for n0 in (1, 10, 100):
    print(f"  시작 {n0:>4} 개 -> 20번 분열 뒤 {n0*2**20:>12,} 개")
print()
print("시작 개수가 100배 달라도 분열 횟수 7번이면 따라잡힙니다.")
print("그래서 '몇 개 있느냐' 보다 '하나라도 있느냐' 가 중요합니다.")

고등학생위 코드가 방금 무슨 일을 했나요

두 가지를 계산했습니다.

① 교차반응이 없다면 어떻게 되는가 → 사실상 아무것도 못 알아봅니다.
② 시작 개수가 다르면 결과가 얼마나 다른가

시작 개수	20번 분열 뒤
1개	약 100만
10개	약 1,000만
100개	약 1억

여기서 볼 것

시작이 100배 달라도 분열 7번이면 따라잡힙니다.

그러니 중요한 건 몇 개 있느냐가 아니라 하나라도 있느냐 입니다. 0개면 아무리 기다려도 0이지만, 1개면 며칠 뒤 백만이 됩니다.

0과 1의 차이가 1과 100의 차이보다 훨씬 큽니다

🤔 확인 문제

TCR 레퍼토리의 가짓수(10¹⁸)가 실제 T세포 수(10⁹)보다 훨씬 많은데도 대부분의 항원이 인식되는 이유로 가장 중요한 것은?

🤔 확인 문제

어떤 항원을 알아보는 나이브 T세포가 몸 안에 10개뿐이라면?