Lesson 19 of 20

두 층으로 나눈 표적

논문 Figure 5A·5B 종합 실습 · Pharos · TCRD · Essential Gene DB

18강에서 점수를 내고 신호등으로 걸렀습니다. 이제 그 목록을 두 번 더 거릅니다. 목적이 다릅니다.

1층 — 지금 쓸 수 있는 것

증식성 질환에 이미 허가된 억제제가 있는 표적만 남긴다.
출처: Pharos · TCRD
목적: 약물 재창출(repurposing)
→ 그림 5A · 상위 15개

2층 — 앞으로 만들 것

허가된 억제제가 없고, 필수유전자 데이터베이스에도 없는 것만 남긴다.
목적: 전임상 탐색 · 안전성을 최대화
→ 그림 5B

High school두 층으로 나눈 표적

18강에서 점수를 내고 신호등으로 걸렀습니다. 이제 후보들을 두 층으로 나눕니다.

층	기준	뜻
1층	약으로 때릴 수 있고 근거가 여럿	바로 검증 실험
2층	흥미롭지만 조건이 덜 갖춰짐	추가 근거를 기다림

전부를 같은 무게로 다루지 않고 다음 행동에 따라 나눕니다.

1층 — 허가된 억제제가 있는 표적

표적	하는 일	허가된 약(예)
`CDK6`	세포주기 G1→S 를 민다	팔보시클립(palbociclib)
`EGFR`	성장 신호 수용체	세툭시맙(cetuximab)
`HDAC2`	염색질을 닫아 둔다	보리노스타트(vorinostat)
`SRC` · `YES1`	비수용체 티로신 키나아제	다사티닙(dasatinib)
`TOP2A`	DNA 를 풀 때 가닥을 자르고 잇는다	독소루비신(doxorubicin)
`RRM1` · `RRM2`	DNA 재료(뉴클레오티드)를 만든다	젬시타빈(gemcitabine)

아래 두 줄은 표적치료제가 아니라 세포독성 항암제 입니다. 독소루비신과 젬시타빈은 오래된 약입니다. 표적 목록에서 나왔다는 것이 새로운 정보 — 이 암에서 그 표적이 실제로 올라 있다는 뜻입니다.

High school쓰는 자료원 셋

자료원	알려 주는 것
Pharos / TCRD	이 단백질이 얼마나 연구·약물화됐나 (Tclin~Tdark)
Essential Gene DB	정상 세포에 필수인가 — 필수면 독성 위험
이 연구의 세 층	변이·CNV·발현이 같은 유전자를 가리키나

Pharos의 등급이 유용합니다.

등급	뜻
Tclin	허가된 약의 표적 — 약물화 확실
Tchem	화합물은 있으나 약은 없음
Tbio	기능은 알려짐 · 화합물 없음
Tdark	거의 연구 안 됨

2층 — 아직 약이 없는 것

1층은 지금 쓸 수 있지만 새롭지 않습니다. 2층은 새롭지만 약을 만들어야 합니다.

표적	하는 일	왜 여기 있나
`AURKA`	분열 방추를 세운다	편평세포암에서 과발현 · HNSCC 에서 연구됨
`PLK4`	중심체 복제를 시작한다	중심체 수가 틀어지면 염색체가 잘못 나뉜다
`TTK` (MPS1)	방추 검문소를 지킨다	검문소를 꺼 버리면 암세포가 못 견딘다
`CDK1` · `CDK7`	세포주기 엔진 · 전사도 함께 민다	6강에서 올라간 유전자 목록에 있었다
`NEK2`	중심체 분리	6강 목록에 있었다
`PKMYT1`	CDK1 을 눌러 둔다	복제 스트레스 내성의 열쇠
`ADAM17`	막단백질을 잘라 낸다	EGFR 리간드를 방출시킨다
`CSNK2A1`	casein kinase 2 · 광범위 인산화	생존 신호
`APEX1`	염기절제수선의 핵심	9강의 '수선이 바쁘다' 와 이어진다
`FASN`	지방산을 만든다	8강의 대사 재프로그래밍

논문이 특히 유망하다고 꼽은 넷은 AURKA · PLK4 · TTK · CDK1/7 입니다. 넷 다 세포분열의 정확성을 관리하는 장치입니다.

High school세 층이 만나는 유전자

이 연구가 가장 강조하는 후보들은 여러 층에서 동시에 나타난 것들입니다.

층	증거	강
점 변이	첫 분석에서 사라졌다가 필터를 풀자 4명에게서 나옴	13강 (EGFR)
사본 수	반복해서 늘어난 국소 CNV 목록에 있음	15강
발현	계단을 오른 목록에서 AI 순위 상위	7·18강

서로 다른 원리의 세 측정이 같은 유전자를 가리키면, 그것은 우연이기 어렵습니다.

이것이 5강의 "자 세 개"가 만든 결실입니다. 한 자로만 봤다면 이 겹침을 못 봤을 거예요.

CDK1 은 필수유전자로 표시했으므로 2층 규칙에 걸립니다. 논문은 CDK1/7 을 함께 묶어 다룹니다 — 규칙과 판단이 부딪히는 자리입니다.

Python Runs in your browser

# 종합 실습 - 그림 5 의 두 층을 처음부터 다시 만들어 봅니다.
# 점수는 예시이지만 거르는 규칙과 최종 목록은 논문 그대로입니다.
import numpy as np

# 논문이 실제로 뽑은 표적들
표적 = {
    # 이름:      (허가약 있음, 필수유전자, 구조 있음, 저분자 가능, 막/분비)
    "CDK6":      (True,  False, True,  True,  False),
    "EGFR":      (True,  False, True,  True,  True),
    "HDAC2":     (True,  False, True,  True,  False),
    "SRC":       (True,  False, True,  True,  False),
    "YES1":      (True,  False, True,  True,  False),
    "TOP2A":     (True,  True,  True,  True,  False),
    "RRM1":      (True,  True,  True,  True,  False),
    "RRM2":      (True,  False, True,  True,  False),
    "AURKA":     (False, False, True,  True,  False),
    "PLK4":      (False, False, True,  True,  False),
    "TTK":       (False, False, True,  True,  False),
    "CDK1":      (False, True,  True,  True,  False),
    "CDK7":      (False, False, True,  True,  False),
    "NEK2":      (False, False, True,  True,  False),
    "PKMYT1":    (False, False, True,  True,  False),
    "ADAM17":    (False, False, True,  True,  True),
    "CSNK2A1":   (False, False, True,  True,  False),
    "APEX1":     (False, False, True,  True,  False),
    "FASN":      (False, False, True,  True,  False),
}

# 18강의 공통 거르개: 저분자 가능 + 구조 있음
공통 = {g: v for g, v in 표적.items() if v[3] and v[2]}
print(f"공통 거르개 통과: {len(공통)}개")
print()

# 1층: 증식성 질환에 허가된 억제제가 있는 것
층1 = [g for g, v in 공통.items() if v[0]]
print(f"1층 - 재창출 후보 ({len(층1)}개)")
print("  " + " · ".join(sorted(층1)))
print()

# 2층: 허가약 없음 + 필수유전자 아님
층2 = [g for g, v in 공통.items() if (not v[0]) and (not v[1])]
print(f"2층 - 전임상 후보 ({len(층2)}개)")
print("  " + " · ".join(sorted(층2)))
print()

# 어느 층에도 못 든 것
남음 = [g for g in 공통 if g not in 층1 and g not in 층2]
print(f"어느 층에도 못 든 것 ({len(남음)}개)")
print("  " + " · ".join(sorted(남음)) + "  <- 허가약 없고 필수유전자라서")

High school'바쁜 곳을 때리는' 전략

9강에서 DNA 수선 경로가 올라간 것을 보고 '고장난 게 아니라 바쁜 것'이라고 읽었습니다. 그 관찰이 여기서 전략이 됩니다.

상황	전략	예
암세포가 수선을 많이 씀	수선을 더 막아 부담을 넘김	PARP 억제제 계열의 논리
암세포가 특정 대사에 의존	그 대사를 막음	대사 표적
암세포가 특정 신호에 중독	그 신호를 끊음	키나아제 억제제

암세포의 부담을 넘기는 전략 — 정상 세포는 여유가 있어 버팁니다.

이것이 /insilico 8강의 합성치사와 같은 발상입니다. 밧줄이 하나 남은 세포에게 그 하나를 끊는 거예요.

🤔 Check yourself

논문이 표적 목록을 두 층으로 나눈 이유는?

🤔 Check yourself

2층 표적(AURKA · PLK4 · TTK · CDK1/7 · PKMYT1)이 하나로 묶이는 생물학적 논리는?