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Lesson 10 of 20
WRN — 900개 세포주를 한꺼번에 물어서 찾았다
Chan EM, et al. Nature 568:551 (2019) · Behan FM, et al. Nature 568:511 (2019) · 파이프라인 원문 “WRN Inhibitor: Treating microsatellite instability-high (MSI-H) cancers”
유전자 2만 개를 세포주 수백 개에서 하나씩 다 꺼 보는 실험. 표가 다 채워지고 나면 표적이 저절로 드러납니다.
앞의 두 강에서는 사람이 생각해서 짝을 찾았습니다.
"BRCA 가 없으면 무엇에 매달릴까" 하고요.
이번 것은 다릅니다. 생각하지 않고 전부 다 해 봤습니다.
이 표가 다 채워지면 물음이 아주 단순해집니다.
어떤 유전자를 껐을 때 — 특정 무리에서만 세포가 죽는가?
모든 세포주에서 죽으면 그건 필수 유전자입니다. 정상 세포도 죽을 테니 약이 못 돼요.
아무 데서도 안 죽으면 쓸모없고요.
우리가 찾는 것은 딱 어떤 무리에서만 죽는 유전자입니다.
2019년, 여러 연구팀이 이 표를 훑다가 같은 것을 발견했습니다.
WRN 을 끄면, MSI-H 라는 표지를 가진 세포주만 죽었습니다.
실제 자료는 이보다 지저분합니다. 그래도 규칙은 이 셋뿐이에요 — 다 죽으면 안 되고, 아무 데서도 안 죽어도 안 되고, 한 무리에서만 죽어야 합니다.
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이제 MSI-H 가 무엇인지, 그리고 왜 WRN 이 걸렸는지 봅시다.
DNA 를 복사할 때 오타가 납니다. 특히 ATATATATAT… 처럼
같은 글자가 반복되는 구간에서 복사기가 미끄러져요.
그 오타를 뒤에서 고치는 교정반이 MMR(불일치 복구) 입니다.
대장암·자궁내막암의 일부에서는 이 교정반이 통째로 꺼져 있습니다.
그러면 반복 구간의 길이가 세대마다 조금씩 달라져요. 그 상태를
MSI-H(고빈도 현미부수체 불안정성) 라고 부릅니다. 검사로 쉽게 확인할 수 있어요.
이름의 유래도 재미있습니다. WRN 은 베르너 증후군(Werner syndrome) 에서 왔어요.
이 유전자가 태어날 때부터 망가진 사람은 일찍 늙습니다.
20대에 머리가 세고 백내장이 오고 동맥경화가 옵니다.
이 사실이 중요한 이유는 안전성 정보이기 때문입니다.
WRN 이 평생 없는 사람이 어쨌든 성인까지 삽니다.
그러니 어른에게 WRN 을 몇 달 막는 것은 아마 견딜 만할 것이다 — 그런 추론이 가능해요.
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세포주 수백 개에서 유전자 2만 개를 하나씩 꺼 보는 실험에서, '모든 세포주에서 죽는' 유전자는 왜 표적으로 쓸 수 없습니까?
Answer 모든 세포주에서 필요하다는 것은 살아 있는 세포라면 다 필요하다는 뜻입니다. 그런 유전자를 막으면 종양과 정상 조직이 같이 죽어요 — 3강의 치료 창이 없습니다.
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MSI-H 세포가 WRN 에 의존하게 되는 이유는?
Answer MMR 이 꺼지면 반복 구간이 계속 길어집니다. 길어진 반복 서열은 제 몸끼리 붙어 비정상 구조를 만들고, 그것을 푸는 것이 WRN 이에요. 정상 세포는 반복이 짧아 WRN 없이도 견딥니다. 발현량이 아니라 '의존' 이 표적을 만든다는 점이 중요합니다.