표적이 무너지는 다섯 가지 길

지금까지 열셋의 좋은 이야기를 들었습니다. 이제 반대쪽을 봅니다. 표적 가설은 자주 무너지고, 무너지는 길은 대개 이 다섯 중 하나예요.

① 발현이 높은 것과 필요한 것은 다르다

가장 흔한 실수입니다. "이 유전자가 종양에서 정상보다 열 배 높다" — 그래서 표적이 될 것 같지만, 아닙니다.

10강의 스크린이 하는 일이 정확히 이 구분입니다. 발현을 재는 게 아니라 꺼 보고 죽는지를 봅니다. 그래서 그 자료가 그렇게 값진 거예요.

② 도구 화합물이 거짓말한다

"이 화합물을 넣었더니 세포가 죽었다. 그러니 이 표적이 맞다." — 여기에 함정이 있습니다. 그 화합물이 다른 것도 막고 있었다면?

실제로 널리 쓰이던 표적 하나가 이렇게 무너진 유명한 사례가 있습니다. 어떤 단백질을 막는 약이라고 알려진 화합물이 세포를 잘 죽였는데, 그 단백질 유전자를 아예 없앤 세포에서도 그 화합물이 똑같이 죽였습니다. 표적과 무관하게 죽이고 있었던 거예요.

③ 형제가 대신한다 — 중복성

14강과 15강에서 이미 봤습니다. KAT6A/B · PHD1/2/3 · TEAD1~4 · FGFR1~4 · CDK12/13. 파이프라인 이름에 복수형 · 사선 · Pan- 이 붙어 있으면 그 프로그램은 이미 이 문제를 만난 것입니다.

중복성이 나쁜 이유는 결과가 조용히 틀리기 때문이에요. 하나를 꺼도 아무 일이 안 일어나면 "이 유전자는 중요하지 않구나" 라고 결론 내리게 됩니다. 실은 중요한데 형제가 메우고 있었을 뿐인데요.

④ 정상 조직도 그것을 쓴다

3강의 치료 창 문제입니다. 표적은 맞는데 못 쓰는 경우예요.

여기서 가장 좋은 예고편이 사람 유전학입니다. 10강의 베르너 증후군, 13강의 KIF18A 녹아웃 생쥐 — 그 유전자가 없는 개체가 어떻게 지내는가 가 답을 미리 알려 줍니다.

⑤ 자료가 이미 기울어 있다

마지막이 가장 조용한 함정입니다. 5강의 TNIK 이야기로 돌아가 봅시다.

기계가 문헌을 훑어 표적 점수를 매긴다고 했죠. 그런데 문헌 자체가 기울어 있습니다.

그래서 5강에서 새로움 을 곱한 것이 단순한 취향이 아니었어요. 자료의 기울기를 일부러 반대로 밀어 주는 보정이었습니다. 다만 그 보정을 너무 세게 하면 근거 없는 이름을 고르게 됩니다. 어느 쪽도 공짜가 아니에요.