Lesson 15 of 20

TEAD — 못 건드린다던 것에서 주머니를 찾았다

Chan P, et al. Nature Chemical Biology 12:282 (2016) · Noland CL, et al. Structure 24:179 (2016) · 파이프라인 원문 “Pan-TEAD Inhibitor: Treating Mesothelioma, and Solid Tumors”

세포는 자기가 얼마나 빽빽하게 붙어 있는지를 압니다. 주변에 이웃이 없으면 자랍니다. 이웃이 꽉 차면 멈춰요. 상처가 아물면 새 살이 딱 그만큼만 자라고 멈추는 것이 그 덕분입니다.

그 멈춤 신호를 전달하는 회로를 Hippo 라고 부릅니다. (초파리에서 이 회로가 망가지면 조직이 하마처럼 커져서 붙은 이름이에요.)

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Hippo 가 켜져 있으면

브레이크가 작동합니다. YAP 이라는 단백질이 핵에 못 들어가게 붙잡혀요. 성장 유전자가 꺼져 있습니다.

🏃

Hippo 가 꺼지면

YAP 이 핵으로 들어갑니다. 그리고 TEAD 와 손잡고 성장 유전자들을 켭니다. 세포가 자랍니다.

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TEAD 가 하는 일

TEAD 는 DNA 에 앉는 단백질입니다. 혼자서는 아무것도 못 켜요. YAP 이 와야 켭니다. 둘이 한 쌍입니다.

High schoolTEAD에서 뜻밖의 주머니를 찾았다

2016년에 두 연구팀이 TEAD의 구조를 보다가 예상 못 한 것을 발견했습니다. TEAD 단백질 안쪽에 지방산이 들어가는 주머니가 있었어요.

발견	뜻
내부에 소수성 주머니	작은 분자가 들어갈 자리가 있다
거기에 팔미트산이 결합	자연적으로 지방산이 붙어 있음
이 결합이 기능에 필요	막으면 TEAD가 제대로 작동 못 함

즉 TEAD는 자기 자신이 지질로 변형되는 단백질이었습니다. 그 변형 자리를 약으로 막으면 됩니다. 표면의 평평한 면을 공략하는 대신, 안쪽의 숨은 주머니를 찾은 거예요.

여기까지는 명확합니다. 문제는 어떻게 막느냐 였어요.

YAP 과 TEAD 는 넓고 평평한 면으로 맞닿습니다. 3강에서 본 "홈이 없는" 경우예요. 작은 분자가 끼어들 자리가 없습니다. 그래서 오랫동안 undruggable 목록에 있었습니다.

그러다 2016년에 두 팀이 각각 이상한 것을 발견합니다. TEAD 단백질 구조를 자세히 보니 안쪽에 빈 방이 하나 있고, 거기에 지방산이 들어 있었습니다.

High schoolHippo 경로와 중피종

TEAD는 Hippo 경로의 종점입니다. 이 경로는 "장기가 얼마나 커져야 하는지"를 조절해요.

Hippo 경로 상태	YAP/TAZ	TEAD	결과
켜짐 (정상)	분해됨	일 안 함	성장 멈춤
꺼짐 (고장)	핵으로 들어감	TEAD와 결합해 유전자 켬	계속 성장

중피종에서는 NF2라는 유전자가 자주 망가지는데, NF2가 Hippo 경로의 상류입니다. 망가지면 경로가 꺼지고 TEAD가 계속 일해요. 그래서 TEAD 억제가 말이 됩니다.

망가진 것(NF2)은 못 고치니, 그 아래에서 막는다 — 15강 하류 표적 전략

같은 단백질, 다른 자리. 어디를 노리느냐가 필요한 농도를 천 배 바꿉니다. 그리고 필요한 농도가 낮을수록 부작용이 적습니다.

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# 옆문 전략 — 접촉면을 직접 막을 때 vs 안쪽 주머니를 채울 때
import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt

conc = np.logspace(-3, 2, 200)     # 약 농도 (uM)

def occupancy(conc, Kd):
    return conc / (conc + Kd)

# 평평한 접촉면에 끼어드는 분자는 결합이 약하다 (Kd 크다)
flat  = occupancy(conc, 40.0)
# 안쪽 지질 주머니는 꼭 맞아서 강하게 붙는다 (Kd 작다)
pocket = occupancy(conc, 0.05)

plt.figure(figsize=(7, 3.6))
plt.semilogx(conc, flat,   label="blocking the flat YAP-TEAD surface")
plt.semilogx(conc, pocket, label="filling the internal lipid pocket")
plt.axhline(0.9, ls="--", lw=1, color="gray")
plt.text(1.2e-3, 0.92, "90% occupancy", fontsize=8, color="gray")
plt.xlabel("compound (uM)"); plt.ylabel("target occupied")
plt.ylim(0, 1.03); plt.legend(); plt.tight_layout(); plt.show()

def need(Kd, frac=0.9):
    return Kd * frac / (1 - frac)
print("표적의 90%% 를 채우는 데 필요한 농도")
print("   평평한 면 : %8.1f uM" % need(40.0))
print("   지질 주머니: %8.3f uM" % need(0.05))
print("배수: %.0f 배" % (need(40.0) / need(0.05)))

파이프라인 원문은 Pan-TEAD 라고 적고 있습니다. 14강에서 본 그 문제예요 — TEAD 는 TEAD1 · 2 · 3 · 4 넷이 있고 서로 닮았습니다. 하나만 막으면 나머지가 대신합니다. 그래서 넷을 다 막는 pan 화합물을 만듭니다.

대신 값을 치릅니다. 넷 다 막으면 정상 조직에서 TEAD 가 하던 일도 멈춥니다. 심장·간·장 재생에 관여한다고 알려져 있어요. 15강까지 오면서 계속 같은 저울이 나옵니다 — 중복성을 이기려면 넓게 막아야 하고, 넓게 막으면 치료 창이 좁아집니다.

High schoolTEAD1·2·3·4 — 또 중복성

14강에서 본 문제가 다시 나옵니다. TEAD는 넷이 있고 서로 아주 닮았어요.

전략	내용	맞바꿈
범(pan)-TEAD 억제	넷을 다 막음	효과 확실 · 부작용 위험
특정 TEAD만	예: TEAD1만	안전 · 다른 셋이 보상

파이프라인 원문이 "Pan-TEAD Inhibitor"라고 적고 있으니 첫 번째 전략입니다. 중복성 문제를 정면으로 해결한 대신, 안전성을 확인해야 해요.

15강까지 계속 같은 저울이 나옵니다 — 효과와 선택성은 서로 밀고 당깁니다.

실제로 TEAD 억제제 임상에서 심장 관련 안전성 신호가 관심사가 됐습니다. Hippo 경로가 심장 재생에도 관여하거든요. 온몸에 있는 경로를 막을 때 늘 나오는 종류의 문제입니다.

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