Lesson 14 of 20

KAT6 — 유전자를 켜 두는 손잡이

Baell JB, et al. Nature 560:253 (2018) · 파이프라인 원문 “KAT6 Inhibitor: Treatment of ER+/HER2- Breast Cancer”

사람 세포 하나에 들어 있는 DNA 를 쭉 펴면 2미터 입니다. 그게 지름 몇 마이크로미터짜리 핵 안에 들어가 있어요. 어떻게? 실패에 감아서 입니다.

그 실패가 히스톤이라는 단백질입니다. DNA 가 히스톤에 두 바퀴쯤 감기고, 그런 뭉치가 줄줄이 이어져 있어요.

문제는 감겨 있으면 읽을 수 없다는 것입니다. 유전자를 켜려면 그 부분을 느슨하게 풀어야 해요.

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감겨 있다

히스톤은 양전하, DNA 는 음전하. 서로 끌어당겨 꽉 감깁니다. 복사기가 들어갈 수 없어요.

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아세틸기가 붙으면

히스톤의 양전하가 중화됩니다. 끌어당기는 힘이 약해지고 감긴 것이 느슨해져요. 유전자가 읽힙니다.

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붙이는 것이 KAT

아세틸기를 붙이는 효소를 KAT(lysine acetyltransferase) 라고 합니다. 오늘의 표적은 그중 KAT6 입니다.

이런 표시들 — DNA 서열 자체는 안 바꾸면서 읽을지 말지를 정하는 표시 — 을 통틀어 후성유전(epigenetic) 조절이라고 부릅니다.

이제 병으로 갑니다. ER+/HER2− 유방암 입니다.

ER 은 에스트로겐 수용체예요. 이 유방암 세포는 에스트로겐 신호로 자랍니다. 그래서 치료의 기본은 그 신호를 끊는 것 — 호르몬을 못 만들게 하거나(아로마타제 억제제), 수용체를 막거나 부수는 약을 씁니다.

전체 유방암의 가장 큰 덩어리가 이 아형입니다. 그리고 대부분 잘 듣습니다. 문제는 결국 내성이 온다는 것이에요. ER 신호를 다른 길로 살려 내거든요.

High school후성유전 표적의 성격

KAT6 같은 표적을 후성유전(epigenetic) 표적이라고 부릅니다. DNA 서열을 바꾸지 않고 읽히는 방식을 바꾸는 것들이에요.

	유전(genetic)	후성유전(epigenetic)
바뀌는 것	DNA 서열	표지(메틸기·아세틸기)와 접힘
되돌릴 수 있나	어려움	가능 — 약으로 되돌림
영향 범위	그 유전자	수백~수천 유전자

두 번째 줄이 매력이고 세 번째 줄이 위험입니다. 되돌릴 수 있어서 약이 되지만, 한꺼번에 많은 유전자를 건드려서 예상 못 한 일이 생겨요.

수용체를 막는 약은 지금 있는 수용체에만 듣습니다. 위쪽을 함께 막으면 새로 만들어지는 것까지 줄어요 — 병용의 논리가 이렇게 생겼습니다.

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# 같은 회로를 아래쪽에서 막을 때와 위쪽에서 막을 때
import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt

t = np.arange(0, 61)          # 일
def er_signal(block_receptor=0.0, block_kat6=0.0):
    made, sig = 1.0, []
    for _ in t:
        # KAT6 를 막으면 새 수용체가 덜 만들어진다
        made += (1 - made) * 0.25 * (1 - block_kat6) - made * 0.10
        made = max(made, 0.0)
        sig.append(made * (1 - block_receptor))
    return np.array(sig)

plt.figure(figsize=(7, 3.6))
plt.plot(t, er_signal(),                       label="no drug")
plt.plot(t, er_signal(block_receptor=0.85),    label="receptor blocker only")
plt.plot(t, er_signal(block_kat6=0.85),        label="KAT6 inhibitor only")
plt.plot(t, er_signal(0.85, 0.85),             label="both")
plt.xlabel("days"); plt.ylabel("ER signalling (rel.)")
plt.ylim(0, 1.05); plt.legend(); plt.tight_layout(); plt.show()

print("60일째 남은 ER 신호")
for lab, v in [("무치료", er_signal()), ("수용체만 차단", er_signal(0.85, 0)),
               ("KAT6 만 차단", er_signal(0, 0.85)), ("둘 다", er_signal(0.85, 0.85))]:
    print("   %-14s %.3f" % (lab, v[-1]))

High school중복성 — 이 강의의 반복 주제

KAT6에는 KAT6A와 KAT6B 두 가지가 있습니다. 그리고 아세틸기를 붙이는 효소는 이 둘 말고도 여럿이에요.

상황	결과
KAT6A만 막음	KAT6B가 대신할 수 있음 — 효과 없음
둘 다 막음	효과 있음 — 그런데 부작용도 커짐
다른 아세틸전이효소가 보상	내성으로 이어질 수 있음

중복성(redundancy) = 하나를 막아도 다른 것이 대신하는 것 — 표적이 무너지는 흔한 길

18강에서 이걸 다섯 가지 실패 중 하나로 정리합니다. 15강의 TEAD(TEAD1~4)와 16강의 FGFR(FGFR1~4)에서도 같은 문제가 나와요.

High school그래서 KAT6 프로그램의 쟁점

쟁점	내용
A와 B를 둘 다 막나	이중 억제제 — 효과는 늘지만 부작용도
ER 양성 유방암에 특이적인가	다른 조직의 KAT6는 어떻게 되나
기존 내분비요법과 관계	병용인가 대체인가 — 내성 극복인가
장기 후성유전 변화	오래 쓰면 무슨 일이 생기나

ER 양성/HER2 음성 유방암은 표준 치료(내분비요법)가 잘 듣는 편입니다. 그래서 새 약은 내성이 생긴 뒤를 겨냥하는 경우가 많아요. 그 상황에서 KAT6 억제가 ER 신호를 다시 눌러 줄 수 있는지가 관건입니다.

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히스톤에 아세틸기가 붙으면 무슨 일이 일어납니까?

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파이프라인에 'KAT6A' 가 아니라 'KAT6' 라고만 적힌 이유로 가장 그럴듯한 것은?