Lesson 3 of 20
표적이 되려면 — 붙잡을 홈이 있어야 한다
Hopkins AL, Groom CR. Nature Reviews Drug Discovery 1:727–730 (2002) · Santos R, et al. Nat Rev Drug Discov 16:19–34 (2017)
병에 중요한 유전자를 찾았다고 합시다. 그걸로 끝이 아닙니다. 막을 수 있어야 합니다.
알약에 들어 있는 화합물은 아주 작습니다. 원자 수십 개짜리 덩어리예요. 그 작은 덩어리가 단백질을 멈추게 하려면 단백질 표면 어딘가에 딱 맞게 끼어 들어갈 홈이 있어야 합니다.
홈이 있다
효소는 대개 기질을 붙잡는 주머니를 가지고 있습니다.
거기에 가짜 기질을 밀어 넣으면 효소가 멈춰요. 알약으로 만들기 좋습니다.
홈이 없다
두 단백질이 넓고 평평한 면으로 맞닿아 일하는 경우.
작은 분자가 끼어들 자리가 없습니다. 오랫동안 "약으로 못 건드린다" 고 불렸어요.
사람 유전자 2만 개 중에서 실제로 알약이 붙을 만한 홈을 가진 것은 넉넉히 잡아도 몇 천 개입니다. 그리고 지금까지 허가된 약들이 실제로 붙는 사람 단백질은 700개 남짓이에요. 2만 개 중 700개.
값은 자료마다 다릅니다. 중요한 것은 층이 몇 겹인가 예요 — 병에 관련 있다는 것만으로는 아직 한참 멀었습니다.
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이제 파이프라인 열넷을 이 눈으로 보면 재미있는 것이 보입니다. 열넷 전부가 효소이거나, 효소처럼 주머니를 가진 단백질입니다.
우연이 아닙니다. 주머니가 있는 것부터 고른 결과예요 — 홈이 없으면 뒤의 화학이 시작조차 안 되니까요.
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홈이 있는 것만으로도 부족합니다. 하나 더 있어요 — 선택성입니다.
사람 몸에는 비슷하게 생긴 단백질이 잔뜩 있습니다. 인산화효소만 해도 500개가 넘고, 그 주머니들은 서로 닮았어요. 그래서 하나를 노린 약이 옆의 것 열 개에도 붙어 버리는 일이 흔합니다. 그 옆의 것들이 심장이나 간에서 중요한 일을 하고 있었다면 — 부작용이 됩니다.
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어떤 단백질이 병에 매우 중요하다는 것이 확실히 증명되었습니다. 그래도 표적이 되지 못할 수 있는 이유로 가장 흔한 것은?
Answer 중요한 것과 막을 수 있는 것은 다른 문제입니다. 두 단백질이 넓고 평평한 면으로 맞닿아 일하는 경우 작은 분자가 낄 자리가 없어요. 다만 TEAD 처럼 숨은 주머니가 나중에 발견되기도 합니다.
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'선택성이 낮다' 는 말의 뜻은?
Answer 인산화효소는 사람에게 500개가 넘고 주머니가 서로 닮았습니다. 하나를 노렸는데 옆의 것에도 붙으면 그 옆의 것이 하던 일이 멈추고, 그것이 부작용으로 나타납니다.