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Lesson 11 of 20
MAT2A — 같이 지워진 유전자가 남긴 빈틈
Kryukov GV, et al. Science 351:1214 (2016) · Mavrakis KJ, et al. Science 351:1208 (2016) · Marjon K, et al. Cell Reports 15:574 (2016)
암세포가 브레이크 유전자를 지울 때, 바로 옆에 있던 무고한 유전자가 함께 잘려 나갑니다. 그 사고가 표적이 됩니다.
염색체에서 유전자가 통째로 사라지는 일이 있습니다.
그런데 사라질 때 한 개만 깔끔히 사라지지 않아요. 주변까지 한 뭉텅이로 잘려 나갑니다.
암에서 가장 자주 지워지는 유전자 중 하나가 CDKN2A 입니다.
세포 분열의 브레이크를 만드는 유전자예요. 암세포 입장에서는 없애야 할 것이죠.
그런데 CDKN2A 바로 옆에 MTAP 이라는 유전자가 붙어 있습니다.
암과는 아무 상관 없는, 대사에 쓰이는 평범한 유전자예요.
CDKN2A 가 지워질 때 MTAP 도 같이 잘려 나갑니다. 자주요.
MTAP 이 없으면 무슨 일이 생기는지 따라가 봅시다. 세 걸음입니다.
정상 세포는 PRMT5 가 100% 로 돌고 있습니다. 조금 깎아도 여유가 있어요.
MTAP 이 없는 종양만 벼랑 끝에 서 있습니다.
그런데 왜 표적이 PRMT5 가 아니라 MAT2A 일까요?
PRMT5 는 메틸기를 붙이는 효소입니다. 붙일 메틸기를 어디서 가져오냐면,
SAM 이라는 분자에서 떼어 옵니다. SAM 이 메틸기 배달부예요.
그리고 그 SAM 을 만드는 것이 MAT2A 입니다.
MAT2A → SAM 을 만든다 → PRMT5 가 그 SAM 을 쓴다
MAT2A 를 막으면 SAM 이 줄고, SAM 이 줄면 PRMT5 가 더 느려집니다.
이미 MTA 때문에 반만 돌던 PRMT5 가 완전히 멈춥니다.
빨간 선을 먼저 넘는 쪽이 먼저 죽습니다. 두 곡선이 벌어져 있는 구간 — 그 구간이 이 약이 존재할 수 있는 이유입니다.
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MTAP 결손이 '부수적(collateral)' 이라고 불리는 이유는?
Answer 암세포에 이득이 되는 것은 브레이크 유전자 CDKN2A 를 없애는 것입니다. MTAP 은 바로 옆에 있어서 같이 잘린 것뿐이에요. 그 무고한 사고가 대사를 바꿔 새 약점을 만들고, 그것을 노리는 것이 부수적 치사입니다.
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PRMT5 가 아니라 MAT2A 를 막는 전략의 논리는?
Answer MAT2A 는 SAM 을 만들고 PRMT5 는 그 SAM 을 씁니다. MTAP 결손 세포는 이미 MTA 때문에 PRMT5 가 반쯤 막혀 있어서, 공급을 조금만 더 줄여도 한계선을 넘어갑니다. 상류를 치는 전략이에요.