Lesson 9 of 20

USP1 — 이미 끊긴 밧줄 옆의 마지막 밧줄

Lim KS, et al. Molecular Cell 72:925 (2018) · 파이프라인 원문 “USP1 Inhibitor for the treatment of BRCA-mutant cancer”

8강에서 PARP 를 봤습니다. BRCA 변이 종양의 마지막 밧줄이었죠. 그런데 문제가 하나 생겼습니다.

PARP 억제제에 내성이 생깁니다. 처음에는 잘 듣던 종양이 몇 달 뒤 다시 자라요. 그러면 그 환자에게 남은 선택지가 없습니다.

그래서 물음이 이렇게 바뀝니다 — "BRCA 변이 종양이 매달리는 밧줄이 PARP 말고 또 없을까?"

후보로 올라온 것이 USP1 입니다. 이게 무슨 일을 하는지부터.

세포 안에서 명령은 꼬리표로 전달됩니다. 유비퀴틴이라는 작은 단백질을 다른 단백질에 붙이는 거예요. 꼬리표가 붙으면 "너 이제 분해돼" 일 수도 있고, "너 지금 이 자리로 가서 일해" 일 수도 있습니다.

🏷️

붙이는 쪽

유비퀴틴 리가아제. 명령을 내립니다.

✂️

떼는 쪽 — USP1

탈유비퀴틴효소(DUB). 명령을 거둡니다. 붙는 것만큼 떼는 것도 필요해요.

USP1 이 꼬리표를 떼는 상대는 두 가지입니다. FANCD2 와 PCNA — 둘 다 DNA 수리 현장에서 일하는 단백질이에요.

DNA 수리는 순서가 있는 작업입니다. 꼬리표가 붙어서 시작되고, 꼬리표가 떨어져야 다음 단계로 넘어갑니다. USP1 이 없으면 수리가 중간에서 멈춰 버려요.

High schoolUSP1이 하는 일

USP1은 탈유비퀴틴화 효소입니다. 이름이 어렵지만 하는 일은 단순해요.

과정	비유
단백질에 유비퀴틴 표시를 붙임	포스트잇을 붙임
표시가 붙으면 상태가 바뀜	"수선 중" 표지판이 걸림
USP1이 표시를 떼어 냄	포스트잇을 뗌 — 다음 단계로

수선 과정에서 표시를 붙였다 떼는 리듬이 중요합니다. USP1을 막으면 표시가 안 떨어지고 수선이 중간에서 멈춰요. BRCA가 멀쩡한 세포는 다른 길로 우회하지만, BRCA 결손 세포는 갈 데가 없습니다.

정리하면 이렇습니다.

	PARP 억제제	USP1 억제제
노리는 환자	BRCA 변이	BRCA 변이
막는 것	한 가닥 손상 수리	수리 단계 사이의 꼬리표 제거
기대	이미 허가됨	PARP 에 내성이 생긴 뒤에도 듣기를

같은 환자군, 다른 밧줄. 이런 것을 같은 취약점의 두 번째 진입로 라고 부를 수 있겠습니다.

이 그림은 가설입니다 — 실제로 그렇게 되는지는 사람에게 넣어 봐야 압니다. 다만 이런 그림이 프로그램을 시작하게 만드는 그림이에요.

Python Runs in your browser

# 같은 환자군을 노리는 두 약 — 내성이 생긴 뒤 무엇이 남는가
import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt

months = np.arange(0, 25)

def tumour(t, drug_from=0, potency=0.35, resist_at=None):
    size, out = 1.0, []
    for m in t:
        g = 0.12                                 # 그냥 두면 자라는 속도
        on = (m >= drug_from) and (resist_at is None or m < resist_at)
        if on:
            g -= potency
        size *= (1 + g)
        out.append(size)
    return np.array(out)

no_drug = tumour(months)
parp    = tumour(months, potency=0.35, resist_at=10)      # 10개월째 내성
seq     = parp.copy()
# 10개월째 USP1 억제제로 갈아탄 경우
size = parp[10]
for m in range(11, 25):
    size *= (1 + 0.12 - 0.28)
    seq[m] = size

plt.figure(figsize=(7, 3.6))
plt.plot(months, no_drug, label="no drug")
plt.plot(months, parp,    label="PARP inhibitor (resistance at 10m)")
plt.plot(months, seq,     label="PARP -> USP1 at 10m")
plt.axvline(10, ls="--", lw=1, color="gray")
plt.xlabel("months"); plt.ylabel("tumour size (rel.)")
plt.yscale("log"); plt.legend(); plt.tight_layout(); plt.show()

print("24개월째 종양 크기")
print("   무치료      : %.2f" % no_drug[-1])
print("   PARP 만     : %.2f" % parp[-1])
print("   PARP -> USP1: %.2f" % seq[-1])

High schoolPARP 억제제 내성 환자에게

임상적으로 가장 흥미로운 지점입니다. PARP 억제제를 쓰다 보면 내성이 생겨요. 그때 USP1 억제제가 대안이 될 수 있습니다.

PARP 내성 기전	USP1 억제제가 통하나
BRCA 역복구 변이 (기능 회복)	어려움 — 합성치사 전제가 사라짐
약물 배출 펌프 증가	가능 — 다른 화합물이니까
PARP 자체의 변이	가능 — 다른 표적
다른 수선 경로 보상	사례별

그리고 두 억제제를 병용하는 전략도 연구되고 있습니다. 밧줄 두 개를 동시에 자르는 셈이에요.

High schoolUSP 집안의 선택성 문제

USP1은 USP 집안의 일원인데, 이 집안이 사람에게 50종이 넘습니다. 3강과 14강의 선택성 문제가 여기서도 나옵니다.

문제	내용
활성부위가 비슷	다른 USP도 같이 막힐 수 있음
탈유비퀴틴화 효소의 약물화	전통적으로 어려운 표적군
USP1은 파트너가 필요	UAF1과 복합체로 작동 — 그 계면이 새 기회

복합체 계면을 노리면 그 조합에만 특이적인 약이 나올 수 있습니다.

세 번째 줄이 요령입니다. USP1 단독의 활성부위를 노리면 다른 USP와 헷갈리지만, USP1–UAF1 복합체에만 있는 자리를 노리면 선택성이 훨씬 좋아져요. 15강의 TEAD에서도 비슷한 발상이 나옵니다.

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USP1 이 하는 일은 무엇입니까?

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USP1 억제제가 PARP 억제제와 같은 환자군(BRCA 변이)을 노리는 이유는?