Lesson 8 of 20

합성치사 — 밧줄 두 개 중 하나는 이미 끊겼다

Bryant HE, et al. Nature 434:913 (2005) · Farmer H, et al. Nature 434:917 (2005) · Kaelin WG. Nat Rev Cancer 5:689 (2005)

암 치료의 오랜 문제는 이것입니다 — 암세포와 정상 세포가 너무 닮았다.

암세포도 내 세포입니다. 세균처럼 남의 것이 아니에요. 그래서 암세포를 죽이는 약은 대개 정상 세포도 죽입니다. 머리가 빠지고 속이 뒤집히는 것이 그 때문이에요.

그런데 1990년대 말, 아주 오래된 유전학 개념 하나가 다시 꺼내집니다. 초파리 연구에서 나온 합성치사(synthetic lethality) 라는 말이에요.

A 만 꺼도 산다 · B 만 꺼도 산다 · 둘 다 끄면 죽는다

이 논리가 실제로 약이 된 첫 사례는 BRCA 와 PARP 입니다.

DNA 는 매일 끊어집니다. 자외선, 대사 부산물, 복사 실수 — 원인은 많아요. 세포는 그걸 고치는 수리반을 여러 개 가지고 있습니다. 서로 다른 종류의 손상을, 서로 다른 수리반이 맡아요.

수리반	맡는 손상	망가지면
PARP 계열	한 가닥만 끊어진 것 (흔하고 가벼움)	고치지 못한 한 가닥 손상이 복제 중에 두 가닥 절단으로 커집니다
BRCA1/2 계열 (상동재조합)	두 가닥이 다 끊어진 것 (드물고 치명적)	두 가닥 절단을 정확히 못 고칩니다

유방암·난소암 환자의 일부는 BRCA1 이나 BRCA2 가 태어날 때부터 고장나 있습니다. 그 사람의 종양 세포는 두 가닥 절단 수리반이 없어요. PARP 하나로 버티고 있습니다.

그래서 PARP 를 막는 약을 넣으면 그 종양만 죽습니다. 2005년에 두 편의 논문이 같은 호에 나란히 실렸고, 2014년에 약이 허가됐습니다.

High schoolBRCA와 PARP — 교과서 사례

DNA는 매일 끊어집니다. 세포에는 그걸 고치는 여러 길이 있어요.

수선 방식	맡은 일	담당
상동재조합(HR)	양쪽 가닥이 다 끊긴 큰 손상	BRCA1/2
염기절제수선	한 가닥의 작은 손상	PARP 관여

BRCA 변이가 있는 사람은 HR이 고장 나 있습니다. 그래도 살아요 — 다른 길이 있으니까요. 그런데 그 사람의 암세포에 PARP 억제제를 주면, 남은 길마저 막힙니다.

	정상 세포	BRCA 변이 암세포
HR	작동	고장
PARP 억제 후	HR로 버팀 — 생존	둘 다 없음 — 죽음

두 곡선이 벌어지는 만큼이 치료 창입니다. 약은 두 세포에 똑같이 들어갔는데 결과가 다른 것 — 차이는 세포 쪽에 있었습니다.

Python Runs in your browser

# 밧줄 두 개 모형 — 세포가 살아남을 확률
import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt

# 세포는 매일 손상을 받는다. 수리반 A 또는 B 중 하나라도 돌면 살아남는다.
def survive(pA, pB, n_damage=40):
    # 손상 하나가 고쳐지지 않을 확률 = (1-pA)*(1-pB)
    fail_one = (1 - pA) * (1 - pB)
    return (1 - fail_one) ** n_damage

drug = np.linspace(0, 1, 100)     # PARP 억제제 용량 -> B 의 기능을 깎는다

normal = [survive(0.9, 0.9 * (1 - d)) for d in drug]   # BRCA 정상 (A=0.9)
brca   = [survive(0.05, 0.9 * (1 - d)) for d in drug]  # BRCA 고장  (A=0.05)

plt.figure(figsize=(7, 3.6))
plt.plot(drug, normal, label="normal cell (BRCA ok)")
plt.plot(drug, brca,   label="tumour cell (BRCA lost)")
plt.xlabel("PARP inhibitor dose"); plt.ylabel("survival")
plt.ylim(0, 1.05); plt.legend(); plt.tight_layout(); plt.show()

for d in [0.0, 0.5, 0.9]:
    print("용량 %.1f  ->  정상 %.2f   종양 %.2f   (차이 %.2f)"
          % (d, survive(0.9, 0.9*(1-d)), survive(0.05, 0.9*(1-d)),
             survive(0.9, 0.9*(1-d)) - survive(0.05, 0.9*(1-d))))

High school왜 이 논리가 특별한가

기존 항암제는 "빨리 분열하는 세포"를 죽였습니다. 암세포가 빨리 분열하니까요. 그런데 골수와 장 점막도 빨리 분열합니다. 그래서 부작용이 심했어요.

	기존 세포독성 항암제	합성치사
구분 기준	분열 속도	유전적 결손
정상 세포 피해	큼 (골수, 장, 모발)	작음
치료 창	좁음	넓음
필요한 것	없음	환자 선별

선택성이 화학이 아니라 생물학에서 옵니다 — 그래서 치료 창이 넓습니다.

합성치사의 매력은 표적이 저절로 나온다는 것입니다. 암세포가 무엇을 잃었는지만 알면, "그럼 무엇에 매달리고 있을까" 를 물으면 되거든요.

파이프라인 열넷 중 다섯이 이 논리입니다. 다음 다섯 강이 그 다섯이에요.

강	표적	암세포가 이미 잃은 것
9	USP1	BRCA1/2 — 두 가닥 수리반
10	WRN	MMR — 복사 오타 교정반 (MSI-H)
11	MAT2A	MTAP — 옆 유전자와 함께 통째로 지워짐
12	CDK12	(아직 아무것도) — 약이 만들어 냅니다
13	KIF18A	TP53 — 염색체 감시반

High school합성치사의 아킬레스건 — 판정

마지막 줄이 이 논리의 대가입니다. "BRCA 변이 환자"를 정확히 골라야 하는데, 이게 생각보다 어려워요.

어려움	내용
변이 종류가 많다	어떤 변이가 기능을 정말 없애는지 판정
의미 불명 변이(VUS)	서열은 바뀌었는데 기능 영향을 모름
BRCA 외의 경로 결손	HR이 다른 이유로 고장난 경우 — "BRCAness"
종양 내 이질성	일부 세포만 결손일 수 있음
역복구 변이	치료 중 BRCA가 되살아나며 내성

10강의 WRN(MSI-H로 판정)과 11강의 MAT2A(MTAP 결손으로 판정)는 이 문제가 훨씬 쉬운 경우입니다. 판정 기준이 명확하거든요. 그게 그 표적들의 큰 장점이에요.

🤔 Check yourself

합성치사 논리로 만든 약이 정상 세포를 덜 해치는 이유는?

🤔 Check yourself

BRCA 변이가 없는 환자에게 PARP 억제제를 쓰면 어떻게 됩니까?