Lesson 6 of 20

3CLPro — 우리 몸에 없는 가위를 친다

파이프라인 원문 “Orally Available covalent irreversible 3CLPro Inhibitor…” · 선례: 니르마트렐비르(2021)

이번 것은 가장 이해하기 쉬운 논리입니다. 우리에게 없는 것을 친다.

코로나바이러스는 세포에 들어오면 자기 유전정보를 읽혀서 단백질을 만드는데, 이때 부품을 하나씩 만들지 않습니다. 한 줄로 길게 이어진 덩어리로 만들어요. 그리고 그 덩어리를 제 손으로 잘라 부품으로 나눕니다.

그 자르는 가위가 3CLPro(3C-like protease, 주단백질분해효소)입니다. 잘라야 할 자리가 열 곳 넘게 있고, 한 군데라도 못 자르면 바이러스는 조립되지 않습니다.

이 논리는 이미 증명되어 있습니다. 2021년에 나온 코로나 치료제 니르마트렐비르(팍스로비드의 주성분)가 정확히 이 3CLPro 를 막는 약이에요. 표적이 맞다는 것은 이미 사람에게서 확인된 셈입니다.

그러면 왜 또 만드나? 파이프라인 원문에 답이 있습니다.

Orally Available covalent irreversible 3CLPro Inhibitor
for the Treatment of COVID-19 and Coronavirus infection

covalent irreversible — 공유결합으로 되돌릴 수 없게 붙는다는 뜻입니다. 이게 무슨 말인지 봅시다.

High school바이러스가 왜 가위를 쓰나

코로나바이러스는 유전체가 작습니다. 단백질 하나하나를 따로 만들 여유가 없어요. 그래서 여러 단백질을 하나의 긴 사슬로 한꺼번에 만든 다음, 가위로 잘라 나눕니다.

단계	일어나는 일
1	바이러스 RNA가 세포에 들어감
2	긴 단백질 사슬(폴리프로테인)이 만들어짐
3	3CLPro가 정해진 자리를 자름
4	기능하는 단백질 여러 개가 나옴 — 복제 시작

3단계를 막으면 4단계가 안 됩니다. 긴 사슬은 아무 일도 못 해요. 그래서 3CLPro는 복제의 병목입니다.

가역적 결합

약이 붙었다 떨어졌다 합니다. 농도가 떨어지면 효소가 다시 일합니다. 그래서 약을 자주, 많이 먹어야 해요.

공유결합 · 비가역

약이 효소에 화학결합으로 눌러앉습니다. 농도가 떨어져도 그 효소는 끝난 거예요. 새 효소가 만들어져야 회복됩니다.

비가역의 값

엉뚱한 단백질에 붙어도 그것도 영구입니다. 선택성이 나쁘면 피해가 쌓여요.

약은 똑같이 빠져나갔는데 효소는 회복되지 않았습니다. 약의 반감기보다 효소가 다시 만들어지는 속도가 중요해집니다.

Python Runs in your browser

# 효소가 남아 있는 비율 — 가역 약과 비가역 약의 차이
import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt

t = np.linspace(0, 24, 241)          # 시간(h)
half = 4.0                            # 약의 반감기 4시간
conc = np.exp(-np.log(2) * t / half)  # 몸속 약 농도(최고=1)

# 가역: 효소 활성은 농도를 그대로 따라간다
rev = 1 / (1 + conc / 0.15)

# 비가역: 붙은 것은 안 떨어진다. 효소는 새로 만들어져야 회복 (반감기 12h)
irr = np.zeros_like(t)
alive = 1.0
for i in range(1, len(t)):
    dt = t[i] - t[i-1]
    alive -= alive * 2.5 * conc[i] * dt          # 붙어서 죽는다
    alive += (1 - alive) * (np.log(2) / 12) * dt # 새로 만들어진다
    irr[i] = alive
irr[0] = 1.0

plt.figure(figsize=(7, 3.6))
plt.plot(t, rev, label="reversible")
plt.plot(t, irr, label="covalent irreversible")
plt.plot(t, conc, "--", lw=1, color="gray", label="drug conc.")
plt.xlabel("hours"); plt.ylabel("active enzyme (fraction)")
plt.ylim(0, 1.05); plt.legend(); plt.tight_layout(); plt.show()

print("12시간 뒤 남은 효소 활성")
i12 = np.argmin(abs(t - 12))
print("   가역   : %.2f" % rev[i12])
print("   비가역 : %.2f" % irr[i12])

High school공유결합 · 비가역 — 껌이 아니라 용접

파이프라인 원문에 "covalent irreversible"이라고 적혀 있습니다. 보통 약은 표적에 붙었다 떨어졌다 하는데, 이 약은 화학결합으로 붙어 안 떨어집니다.

	가역적 결합	공유결합 · 비가역
비유	껌을 붙임	용접
지속	농도가 떨어지면 풀림	단백질이 분해될 때까지
복용	자주 먹어야 함	덜 자주
위험	낮음	엉뚱한 단백질에 용접하면 심각

마지막 줄 때문에 공유결합 약은 오래 기피됐습니다. 그런데 14강의 KRAS G12C처럼, 표적에만 있는 특별한 화학기를 겨냥하면 안전하게 쓸 수 있어요. 3CLPro는 활성부위에 시스테인이 있고, 사람에게는 이 단백질 자체가 없으니 위험이 크게 줄어듭니다.

High school선례가 있다는 것의 무게

니르마트렐비르(팍스로비드의 주성분)가 2021년에 허가됐습니다. 정확히 같은 표적, 같은 방식의 약이에요.

선례가 알려 주는 것	여전히 남는 문제
이 표적을 막으면 실제로 듣는다	내성 변이가 나올 수 있다
사람에게 안전하다	약물 상호작용 (니르마트렐비르는 리토나비르 병용 필요)
경구 투여가 가능하다	유행 상황에 따라 수요가 변함

"검증된 표적(validated target)"은 위험을 크게 낮춥니다 — 18강의 다섯 가지 실패 중 처음 둘이 이미 해결된 셈입니다.

대신 경쟁이 있습니다. 이미 약이 있는 표적에 새 약을 내려면, 더 낫다는 걸 보여야 해요 — 병용 없이 쓸 수 있다든지, 내성 변이에도 듣는다든지.

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3CLPro 를 막으면 바이러스가 못 자라는 이유는?

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'covalent irreversible' 억제제의 가장 큰 위험은?