QPCTL · ENPP1 · DGKA — 죽이는 것은 약이 아니다

지금까지 열둘은 전부 종양 세포 자체를 노렸습니다. 약이 종양 세포 안의 단백질에 붙어 그 세포를 죽였어요.

이번 셋은 다릅니다. 약은 종양을 죽이지 않습니다. 면역세포가 종양을 죽이러 가는 길을 막고 있던 장치를 치울 뿐이에요. 죽이는 일은 면역세포가 합니다.

이 접근이 실제로 통한다는 것은 이미 증명되어 있습니다. 면역관문억제제(PD-1 · PD-L1 을 막는 약)가 그 첫 세대예요. 문제는 듣는 사람이 절반이 안 된다는 것입니다. 파이프라인의 이 셋은 전부 그 안 듣는 사람들을 겨냥합니다.

QPCTL — '먹지 마' 표시를 못 만들게

대식세포는 몸속 청소부입니다. 이상한 것을 발견하면 삼켜요. 그런데 삼키기 전에 확인하는 것이 있습니다 — "먹지 마" 표시가 붙어 있는가.

그 표시가 CD47 이라는 단백질입니다. 정상 세포는 이걸 달고 다녀요. 그리고 많은 암세포가 이걸 잔뜩 달고 있습니다. 청소부를 속이는 거죠.

그래서 CD47 을 막는 약이 여럿 시도됐는데 — 어려웠습니다. 적혈구가 CD47 을 가장 많이 달고 있어서 약이 거기 다 붙어 버리거든요. 그리고 적혈구가 잡아먹히면 빈혈이 옵니다.

파이프라인 원문은 이 프로그램의 목표를 COLD tumor 라고 적습니다.

차가운 종양을 데우는 것이 이 셋 모두의 목표입니다.

ENPP1 — 경보를 지워 버리는 효소

세포 안에 있으면 안 되는 자리에 DNA 가 굴러다니면 세포는 놀랍니다. 바이러스가 들어왔거나 자기 유전체가 부서졌다는 뜻이니까요.

그때 세포는 cGAMP 라는 작은 분자를 만들어 냅니다. 경보 신호예요. 이 신호가 STING 이라는 감지기를 켜고, 인터페론이 나오고, 면역세포들이 몰려옵니다. 종양을 데우는 자연스러운 경로입니다.

암세포는 염색체가 어수선해서(13강!) 이 경보가 자주 울립니다. 그런데 종양이 어떻게 살아남을까요?

그 분해를 하는 효소가 ENPP1 입니다. 세포 표면에 붙어 있고, 새어 나온 cGAMP 를 만나는 족족 잘라요. 이웃 면역세포에게 신호가 전달되지 않습니다. 게다가 자르고 남은 조각이 아데노신 이 되는데, 이것 자체가 면역을 누그러뜨립니다. 경보를 지우고 그 자리에 진정제를 뿌리는 셈이에요.

DGKA — T세포에 걸린 자체 브레이크

T세포가 종양 세포를 알아보면, 접촉면에서 신호가 켜집니다. 그 신호의 초기 전달자가 DAG 라는 지질이에요. DAG 가 쌓이면 T세포가 활성화됩니다.

그런데 이 신호를 끄는 장치도 필요합니다. 안 그러면 T세포가 영원히 켜져 있을 테니까요. 그 끄는 일을 하는 것이 DGKA 입니다. DAG 에 인산기를 붙여 다른 분자로 바꿔 버려요.

문제는 종양 안의 T세포에서 이 브레이크가 과하게 걸려 있다는 것입니다. 오래 자극받은 T세포는 DGKA 를 잔뜩 켜 놓고, 그 상태에서는 종양을 봐도 반응하지 않아요. 그것을 탈진(exhaustion) 또는 무반응(anergy) 이라고 부릅니다.

DGKA 를 막으면 DAG 가 다시 쌓이고, T세포가 다시 반응합니다. 파이프라인 원문이 in combination with checkpoint inhibitor 라고 적은 이유예요 — 기존 면역관문억제제로 겉 브레이크를 풀고, DGKA 억제제로 속 브레이크를 푸는 겁니다.