Lesson 9 of 20

NAD⁺ — 모든 세포가 필요로 하는 것

논문 고찰 「By depleting NAD⁺, CD38 inhibits ...」

NAD⁺(니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드)는 대사의 가장 기본 부품입니다. 전자를 받아 NADH 가 되고, 다시 내주고 NAD⁺ 로 돌아옵니다.

해당과정도 · TCA 회로도 · 지방산 산화도 전부 NAD⁺ 를 씁니다

그런데 NAD⁺ 는 소모됩니다

전자 나르기만 하면 NAD⁺ 는 줄지 않습니다 — 순환하니까요. 그런데 NAD⁺ 를 부수어 쓰는 효소들이 있습니다.

효소	무엇을 하나	어디
`PARP1`	DNA 손상을 고치며 NAD⁺ 를 대량 소모	핵
`SIRT1`	단백질에서 아세틸기를 떼며 NAD⁺ 사용	핵·세포질
`CD38`	세포 밖 NAD⁺ 를 부순다	세포막 바깥쪽

CD38 이 특별한 이유 — 다른 둘은 세포 안에서 자기 NAD⁺ 를 씁니다. CD38 은 바깥을 향해 있어서 주변 세포가 쓸 NAD⁺ 까지 부숩니다.

다시 만드는 길

NAD⁺ 는 계속 다시 만들어집니다. 가장 중요한 것이 구제 경로입니다 — 니코틴아마이드에서 NAMPT 가 NMN 을 만들고, NMNAT 가 NAD⁺ 로 잇습니다.

NAMPT(만든다) 대 CD38(부순다) — 균형이 농도를 정한다

나이가 들면 CD38 이 늘고 NAD⁺ 가 줍니다. 노화 연구에서 CD38 억제제가 다뤄지는 이유입니다. 같은 분자가 노화 연구와 암 면역학에서 함께 나옵니다.

High school모든 세포가 필요로 하는 것

NAD⁺ 는 세포 안에서 가장 널리 쓰이는 조효소 중 하나다.

쓰이는 곳	내용
해당과정	GAPDH 단계에서 NAD⁺ 가 필요
TCA 회로	여러 탈수소효소
전자전달계	NADH 가 전자를 넘김
DNA 수선	PARP 가 NAD⁺ 를 소비
후성유전	Sirtuin 이 NAD⁺ 를 소비

특이한 점 — 소비되기도 한다

대사에서는 NAD⁺ ⇄ NADH 로 재활용된다. 그런데 PARP, Sirtuin, CD38 은 NAD⁺ 를 부순다. 그러면 새로 만들어야 한다.

NAD⁺ 는 순환하는 조효소이면서 동시에 소모품이다

Python Runs in your browser

# NAD+ 를 만드는 쪽과 부수는 쪽
import mtb

print("[NAD⁺ 합성]", " · ".join(mtb.axes()["NAD⁺ 합성"]))
print(mtb.axis_by("NAD⁺ 합성").sort_values(ascending=False).head(6).to_string())
print()
print("[NAD⁺ 소모]", " · ".join(mtb.axes()["NAD⁺ 소모"]))
print(mtb.axis_by("NAD⁺ 소모").sort_values(ascending=False).head(6).to_string())

High schoolNAD⁺ 가 부족하면

결과	기전
해당과정 정지	GAPDH 가 NAD⁺ 없이 못 돎
미토콘드리아 기능 저하	TCA · 전자전달계
DNA 수선 저하	PARP 가 못 돎
증식 중단	위 셋의 종합
사이토카인 생산 감소	에너지·자재 부족

논문의 문장이 이것이다

"CD38 이 NAD⁺ 를 고갈시켜 증식과 사이토카인 생산을 억제한다."

NAD⁺ 는 거의 모든 대사 경로의 공통 부품 이다. 그러니 그것을 없애면 한꺼번에 여러 경로가 멈춘다.

공통 부품을 노리는 것이 가장 효율적인 억제 방법이다

말할 수 있는 데까지만 - 3강에서 정한 규칙입니다.

Python Runs in your browser

# 두 축의 균형 - 만드는 쪽에서 부수는 쪽을 뺀다
import mtb

d = mtb.cells()
만듦 = mtb.score(mtb.axes()["NAD⁺ 합성"], d)
부숨 = mtb.score(mtb.axes()["NAD⁺ 소모"], d)
균형 = 만듦 - 부숨
print(f"{'세포형':<16}{'합성':>8}{'소모':>8}{'균형':>8}{'세포':>8}")
for ct in ["단핵구", "대식세포 (C1q+)", "CD8 T세포", "조절 T세포", "B세포", "호중구"]:
    m = (d["세포형"] == ct).values
    if m.sum() < 20:
        continue
    print(f"{ct:<16}{만듦[m].mean():>8.3f}{부숨[m].mean():>8.3f}{균형[m].mean():>8.3f}{m.sum():>8,}")
print()
print("이 '균형' 은 전사체로 만든 대리 지표입니다 - NAD⁺ 농도가 아닙니다.")

High schoolNAD⁺ 는 나이가 들면 줄어든다

노화 연구에서 NAD⁺ 가 뜨거운 주제인 이유다.

관찰	내용
조직 NAD⁺ 가 나이와 함께 감소	여러 종에서 확인
CD38 발현이 나이와 함께 증가	주된 소모 원인 중 하나로 지목
NAD⁺ 전구체 보충	동물에서 일부 노화 지표 개선

면역노화와 연결된다

나이 든 사람의 T세포가 잘 작동하지 않는 이유 중 하나가 NAD⁺ 부족 일 수 있다는 가설이 있다.

그렇다면 종양 안 T세포의 NAD⁺ 고갈과 같은 기전으로 늙은 T세포 를 설명할 수 있다.

다만 조심할 것

NAD⁺ 보충제(NMN, NR)의 사람 임상 결과는 아직 엇갈린다. 동물에서의 극적인 효과가 사람에서 재현되지 않는 경우가 많다.

기전이 명확해도 보충이 효과로 이어진다는 보장은 없다

High schoolNAD⁺ 를 재는 어려움

이 강의는 전사체 를 본다. NAD⁺ 농도는 직접 못 잰다.

알고 싶은 것	이 자료로
세포 안 NAD⁺ 농도	불가
NAD⁺ 합성 효소 발현	가능 (Nampt 등)
NAD⁺ 소모 효소 발현	가능 (Cd38 · Parp)
NAD⁺ 의존 경로의 활성	간접적 추정

3강의 경고가 여기서 구체화된다

"Cd38 발현이 높다" 는 "NAD⁺ 가 고갈되어 있다" 를 뜻하지 않는다.

효소가 있어도 기질(NAD⁺)이 있어야 하고, 활성화되어야 하고, 세포 밖 NAD⁺ 에 접근할 수 있어야 한다.

효소의 mRNA 는 그 효소가 실제로 일하고 있다는 증거가 아니다

🤔 Check yourself

CD38 이 PARP1·SIRT1 과 결정적으로 다른 점은?

🤔 Check yourself

NAD⁺ 농도를 정하는 것은?

Answer NAMPT 가 만들고 CD38·PARP1 이 부숩니다. 그래서 두 축을 함께 봐야 합니다.

🤔 Check yourself

NAD⁺ 가 대사 전체에 필요한 이유는?