Lesson 5 of 20

젖산 — 노폐물이 아니라 신호다

pH · 히스톤 젖산화 · 그리고 T세포를 끄는 방식

해당과정의 끝에 젖산이 남습니다. 오랫동안 노폐물로 취급됐습니다. 지금은 신호 분자로 봅니다.

종양 안 젖산 농도

어디	젖산 농도
정상 조직	1~2 mM
종양 조직	10~40 mM
결과	pH 가 6.0~6.5 까지 떨어진다 (정상 7.4)

젖산이 T세포를 끄는 네 가지 방법

🚪

1. 배출을 막는다

T세포도 젖산을 버려야 합니다.
밖이 이미 짙으면 못 버립니다 — 안에 쌓여 해당과정이 멈춥니다

🧪

2. 산성으로 만든다

pH 6.5 에서 T세포의
증식과 세포독성이 크게 떨어집니다

📝

3. 히스톤에 표시를 단다

2019년 발견 — 젖산화.
유전자 발현을 직접 바꿉니다

🛑

4. Treg 에게는 유리하다

Treg 는 젖산을 연료로도 씁니다.
같은 환경이 정반대 뜻이 됩니다

Treg 가 젖산을 먹는다 (Watson 등, Nature 2021)
Treg 에서 젖산 수송체 MCT1(Slc16a1)을 없애자 종양에서만 Treg 기능이 떨어지고 종양이 줄었습니다. 정상 조직의 Treg 는 멀쩡했습니다.

젖산이 많은 곳에서만 쓰는 대사이므로 종양 선택적 표적이 될 수 있다는 뜻입니다.

High school노폐물이 아니라 신호다

오랫동안 젖산은 해당과정의 찌꺼기 로 여겨졌다. 근육이 아픈 이유라고 배웠다(이것도 틀린 이야기다).

지금은 신호 분자로 본다

젖산이 하는 일	결과
세포외 pH 를 낮춤	T세포 기능 억제
T세포의 젖산 배출을 막음	세포 안이 산성이 됨 — 해당과정 정지
GPR81 수용체 자극	면역 억제 신호
히스톤 젖산화	유전자 발현을 직접 바꿈

노폐물이 환경을 만들고 환경이 세포의 운명을 정한다

예측을 먼저 적고 확인하는 순서를 지킵니다.

Python Runs in your browser

# 젖산 수송체가 누구에게 있나 - MCT1 은 들여오고 MCT4 는 내보낸다
import mtb

d = mtb.cells()
print(f"{'세포형':<16}{'Slc16a1(MCT1)':>15}{'Slc16a3(MCT4)':>15}{'Ldha':>8}")
for ct in ["CD8 T세포", "CD4 T세포", "조절 T세포", "T세포 (미접촉)",
           "단핵구", "대식세포 (Arg1+)", "호중구"]:
    x = d[d["세포형"] == ct]
    if len(x) < 20:
        continue
    print(f"{ct:<16}{x['Slc16a1'].mean():>15.3f}{x['Slc16a3'].mean():>15.3f}{x['Ldha'].mean():>8.3f}")
print()
print("Watson 등(2021)의 예측 - Treg 에서 MCT1 이 높아야 합니다.")

High school히스톤 젖산화 — 2019년의 발견

히스톤에 젖산이 화학적으로 붙는 변형이 발견되었다. 아세틸화·메틸화처럼 유전자 발현을 조절한다.

왜 놀라운 발견인가

대사 산물이 후성유전 표지로 직접 쓰이는 것이다. "대사 상태가 유전자 발현을 정한다" 가 은유가 아니라 화학적 사실 이 되었다.

대사 산물	후성유전 변형
아세틸-CoA	히스톤 아세틸화
SAM	히스톤·DNA 메틸화
α-케토글루타르산	탈메틸화 효소의 보조인자
젖산	히스톤 젖산화

대사와 유전자 조절은 별개의 층이 아니라 같은 화학이다

Python Runs in your browser

# 젖산 배출 축을 조건별로
import mtb

print(mtb.axis_table(["젖산 배출", "포도당·해당"], by="표본").to_string())

High schoolT세포와 Treg 의 차이

젖산이 모든 T세포를 똑같이 억제하지는 않는다.

	효과 T세포	조절 T세포 (Treg)
주 대사	해당과정	산화적 인산화
젖산의 영향	억제됨	오히려 연료로 씀
MCT1 수송체	배출용	흡수용

Treg 는 젖산을 먹는다

Treg 는 MCT1 으로 젖산을 안으로 들여 미토콘드리아에서 태운다. 그러니 산성 종양 환경이 Treg 에게는 오히려 유리 하다.

결과적으로 종양 안에서 효과 T세포는 약해지고 Treg 는 강해진다. 같은 환경이 두 세포에 반대로 작용한다.

같은 대사 환경이 세포에 따라 독이 되기도 먹이가 되기도 한다

High school그래서 나온 치료 발상

표적	발상	문제
LDHA (젖산 생성)	암세포의 젖산 생산을 막음	T세포도 LDHA 가 필요
MCT1/4 (수송체)	젖산 배출을 막아 암세포를 자가중독	선택성
중탄산 완충	종양 산성도를 낮춤	전신 효과 · 용량
Treg 의 MCT1 차단	Treg 만 굶김	연구 단계

공통 어려움 — 선택성

대사 경로는 모든 세포가 공유 한다. "암세포에만 있는 대사 효소" 같은 것은 거의 없다.

그래서 대사 표적 치료는 양적 차이 에 기댄다 — "암세포가 더 많이 쓰니 더 큰 타격을 받을 것" 이라는 논리. 치료 창이 좁을 수밖에 없다.

모두가 쓰는 경로를 표적으로 삼으면 선택성이 근본 문제가 된다

🤔 Check yourself

젖산이 T세포의 해당과정을 멈추게 하는 기전으로 이 강이 든 것은?

🤔 Check yourself

Watson 등(2021)의 결과가 치료에 주는 함의는?

🤔 Check yourself

'젖산은 노폐물이 아니라 신호' 라는 말의 근거로 이 강이 든 것은?