Lesson 16 of 20

지질 — 좋은 쪽과 나쁜 쪽

기억 T세포의 연료 · 그리고 종양 안의 지질 스트레스

지방산 산화(FAO)는 오래 사는 세포의 연료입니다.

좋은 쪽 — 기억 T세포

감염이 끝나면 효과기 T세포는 대부분 죽습니다.
살아남아 기억이 되는 세포는 지방산 산화로 갈아탑니다.
Cpt1a 가 지방산을 미토콘드리아로 나릅니다.
느리지만 오래 갑니다

나쁜 쪽 — 종양 안의 지질

종양미세환경에는 지질이 많습니다.
CD8 T세포가 지질을 과하게 받아들이면
지질 과산화가 일어나고 기능이 떨어집니다.
극단에서는 페롭토시스로 죽습니다

대식세포 쪽에서도 나옵니다

/myeloid 14강에서 본 TREM2 대식세포가 그 예입니다 — Trem2·Apoe·Gpnmb 를 켠 무리로, 지질을 많이 처리하는 상태입니다. 종양·지방조직·동맥경화·알츠하이머에서 같은 얼굴로 나타납니다.

지질을 막으면 T세포가 되살아난다 (Ma 등, Cell Metab 2021 등)
간암 모델에서 CD8 T세포의 지질 수송체를 막거나 항산화제를 주자 지질 과산화가 줄고 기능이 회복됐습니다.

8강의 아르지닌과 같은 구조입니다 — 망가진 것이 아니라 환경 때문이면 환경을 바꿔 되돌릴 수 있습니다.

High school지질 — 좋은 쪽과 나쁜 쪽

지질은 T세포에게 연료이면서 독 이다.

좋은 쪽	나쁜 쪽
기억 T세포의 주 연료 (2강)	과잉 축적 시 기능 저하
막 구성 성분	산화 지질이 세포 손상
신호 분자 (일부)	페롭토시스 유도

종양 안에서는 나쁜 쪽이 우세하다

종양 미세환경에는 산화된 지질 이 많다. 저산소, 산성, 활성산소 때문이다.

T세포가 그것을 흡수하면 지질 스트레스 를 받는다. 미토콘드리아가 망가지고 기능이 떨어진다.

같은 물질이 연료이자 독이다 — 상태와 종류가 그것을 가른다

Python Runs in your browser

# 지방산 산화 축이 누구에게서 높은가
import mtb

print("[지방산 산화]", " · ".join(mtb.axes()["지방산 산화"]))
print(mtb.axis_by("지방산 산화").sort_values(ascending=False).head(8).to_string())
print()
print("T세포 유형별")
t = mtb.tcell_axes("세포형")
print(t.loc[["지방산 산화", "산화적 인산화", "포도당·해당"]].to_string())

High schoolCD36 이라는 열쇠

CD36 은 지방산 수송체다. 종양 안 T세포에서 발현이 올라간다.

그런데 그것이 나쁜 결과를 낳는다

단계	일어나는 일
1	CD36 발현 상승
2	산화 지질을 더 많이 흡수
3	지질 과산화 축적
4	페롭토시스(철 의존 세포사) 또는 기능 저하

역설적인 구조

포도당이 부족하니 지방산을 더 먹으려고 CD36 을 올린다. 그런데 그 지방산이 산화되어 있어서 오히려 해가 된다.

기근에 상한 음식을 먹는 것과 같다. 적응 반응이 오히려 해를 키운다.

부족에 대한 적응이 다른 종류의 손상을 부를 수 있다

못 보는 것을 못 본다고 적습니다.

Python Runs in your browser

# Cpt1a 와 Ppargc1a 가 잡히나
import mtb

d = mtb.cells()
for g in ["Cpt1a", "Acadm", "Ppargc1a", "Tfam"]:
    n = (d[g] > 0).sum()
    print(f"{g:<10}잡힌 세포 {n:>6,} / {len(d):,}  ({100*n/len(d):>5.2f}%)  평균 {d[g].mean():.4f}")
print()
print("Ppargc1a(PGC-1α)가 아주 드뭅니다.")
print("15강에서 '미토콘드리아 생합성이 억제된다' 를 확인하기 어려웠던 이유의 하나예요.")

High school망가진 것인가 환경 때문인가

8강의 아르지닌 이야기와 같은 구조 다.

구분	회복 가능성	대응
환경 때문	환경을 고치면 회복	대사 개입
세포가 망가짐	회복 어려움	새 세포 공급

지질 스트레스는 어느 쪽인가

동물 실험에서 항산화제를 주거나 CD36 을 없애면 T세포 기능이 회복된다는 보고가 있다. 그러니 상당 부분 환경 때문 이다.

이것은 좋은 소식이다. 되돌릴 수 있는 손상 이라는 뜻이니까.

그런데 조심할 것

동물 모델의 회복이 사람에서도 될지는 별개다. 그리고 항산화제는 암세포도 보호 할 수 있다. 선택성 문제가 여기서도 나온다.

환경성 손상은 되돌릴 수 있지만, 그 개입이 선택적일 수 있어야 한다

High school지질을 자료에서 보기

유전자	보는 것
Cd36	지방산 흡수
Cpt1a	미토콘드리아로 지방산 수송 — 산화의 관문
Gpx4	지질 과산화 방어 — 페롭토시스 억제
Slc7a11	시스틴 흡수 — 글루타티온 합성

Cpt1a 가 좋은 지표인 이유

CPT1A 는 지방산을 미토콘드리아로 들이는 율속 단계 다. 여기가 막히면 지방산을 아무리 흡수해도 못 태운다.

3강에서 말한 병목 유전자 의 예다. 효소 발현 중에서도 병목에 있는 것이 실제 흐름을 더 잘 반영한다.

경로의 율속 단계 발현이 그 경로의 활성을 가장 잘 말해 준다

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