Lesson 6 of 20

저산소 — HIF-1α 가 판을 바꾼다

혈관이 모자란 자리에서 일어나는 일

확산으로 산소가 닿는 거리는 100~150 µm 남짓입니다. 혈관에서 그보다 먼 세포는 산소가 모자랍니다. 종양은 빨리 자라므로 그런 지역이 흔합니다.

HIF-1α 는 산소가 있으면 부서집니다

산소 있음 → PHD 효소가 표시 → VHL 이 붙잡음 → 분해

산소가 없으면 PHD 가 일하지 못하고, HIF-1α 가 부서지지 않고 쌓입니다. 그리고 핵으로 들어가 수백 개 유전자를 켭니다.

HIF-1α 가 켜는 것	왜
`Slc2a1`(GLUT1) · `Ldha` · `Pgk1`	산소 없이 ATP 를 만들려고 — 해당과정으로 갈아탄다
`Vegfa`	혈관을 더 만들라 — 근본 해결 시도
`Nt5e`(CD73) · `Entpd1`(CD39)	아데노신을 만든다 — 11강으로 이어집니다
`Cd274`(PD-L1)	면역을 끈다

저산소가 아데노신 축을 켭니다. 이것이 이 강의의 2부와 3부를 잇는 자리입니다. 원래는 조직 손상을 진정시키는 장치입니다 — 산소가 모자란 곳에서 염증을 끄는 것이 몸에는 옳은 일이니까요. 종양이 그것을 이용합니다.

T세포 쪽의 HIF

재미있게도 T세포에서도 HIF-1α 가 켜집니다. 그런데 결과가 양쪽입니다 — 해당과정을 올려 효과기 기능을 돕기도 하고, 오래 노출되면 소진 쪽으로 밀기도 합니다. 15강에서 우리 자료로 이 문제를 봅니다.

High school혈관이 모자란 자리

종양은 빨리 자란다. 혈관은 그 속도를 못 따라간다. 그래서 종양 안쪽은 산소가 부족 하다.

얼마나 부족한가

조직	산소 분압 (대략)
동맥혈	100 mmHg
정상 조직	20~60 mmHg
종양 안쪽	0~10 mmHg

게다가 종양 혈관은 비정상적 이다 — 새고, 구불구불하고, 막혀 있다. 혈관이 있어도 제대로 배달이 안 된다.

종양 안쪽은 고산지대보다 산소가 적은 곳이다

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# 저산소 축이 누구에게서 높은가
import mtb

print("[저산소]", " · ".join(mtb.axes()["저산소"]))
s = mtb.axis_by("저산소").sort_values(ascending=False)
print(s.head(10).to_string())
print()
print("호중구(저산소)라는 이름이 붙은 무리가 있습니다 - 1위여야 말이 됩니다.")

High schoolHIF-1α — 산소 감지 장치

세포는 어떻게 산소가 부족한지 아나? HIF-1α 라는 전사인자가 그 감지기다.

기전이 우아하다

산소가 있으면	산소가 없으면
PHD 효소가 HIF-1α 를 수산화	PHD 가 작동 못 함
VHL 이 붙어 분해 표시	분해 안 됨
HIF-1α 가 계속 분해됨	HIF-1α 가 쌓여서 핵으로

핵심은 PHD 효소가 산소를 기질로 쓴다 는 것이다. 산소가 없으면 이 효소가 못 돈다. 효소의 기질 자체가 감지 대상 인 것이다.

2019년 노벨 생리의학상이 이 기전에 주어졌다.

별도의 감지 단백질 없이, 반응이 안 일어나는 것 자체가 신호가 된다

기대를 먼저 적고 값을 봅니다. 어긋나면 그것이 배울 자리예요.

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# 저산소와 해당과정이 함께 움직이나
import numpy as np
import mtb

d = mtb.cells()
hyp = mtb.score(mtb.axes()["저산소"], d)
gly = mtb.score(mtb.axes()["포도당·해당"], d)
oxp = mtb.score(mtb.axes()["산화적 인산화"], d)
print(f"저산소 <-> 해당과정      r = {np.corrcoef(hyp, gly)[0,1]:+.3f}")
print(f"저산소 <-> 산화적 인산화  r = {np.corrcoef(hyp, oxp)[0,1]:+.3f}")
print()
print("저산소면 해당과정으로 갈아타야 하므로 앞은 양수, 뒤는 음수가 기대됩니다.")

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# 저산소가 아데노신 축을 켜나
import numpy as np
import mtb

d = mtb.cells()
hyp = mtb.score(mtb.axes()["저산소"], d)
ade = mtb.score(mtb.axes()["아데노신 생성"], d)
print(f"저산소 <-> 아데노신 생성   r = {np.corrcoef(hyp, ade)[0,1]:+.3f}")
print()
print("교과서는 HIF-1α 가 Nt5e·Entpd1 을 켠다고 합니다.")
print("우리 자료에서 그 방향이 보이는지 확인하세요.")

High schoolHIF 가 켜면 무엇이 일어나나

표적	결과
VEGF	혈관 생성 — 산소를 더 가져오려고
해당과정 효소 전체	산소 없이 에너지를 얻으려고
LDHA · MCT4	젖산 생성과 배출 (5강)
CD73 · A2A	아데노신 축 (11~12강)
PD-L1	면역 억제

저산소가 면역 억제와 직결된다

HIF 는 대사 프로그램만 바꾸는 것이 아니라 면역 억제 분자들도 함께 켠다.

진화적으로 보면 이상하지 않다. 저산소는 원래 상처 부위 에서 일어나는 일이고, 상처에서는 과도한 염증을 막아야 한다.

종양이 그 프로그램을 훔쳐 쓰는 것이다.

저산소 반응은 상처 치유 프로그램이고, 종양은 만성 상처처럼 행동한다

High schoolT세포에게 저산소는 나쁘기만 한가

단순하지 않다. HIF 는 T세포에서도 켜지는데, 효과가 양면적이다.

불리한 면	유리한 면
미토콘드리아 기능 저하	해당과정 강화 — 효과 기능에 필요
소진 촉진	일부 세포독성 유전자 상승
Treg 유도 조건	조직 상주 기억 형성에 관여

그래서 "저산소를 없애면 좋다" 가 아니다

혈관을 정상화해서 산소를 늘리는 치료가 시도되는데, 정도가 중요하다. 너무 많이 정상화하면 오히려 종양 세포에도 유리해질 수 있다.

15강에서 우리 자료로 이 문제를 본다 — 소진한 T세포의 저산소 점수가 교과서 예상과 어긋나는 자리.

같은 환경이 같은 세포에 유리하면서 불리할 수 있다 — 단순한 방향이 없다

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HIF-1α 가 저산소에서만 작동하는 원리는?

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저산소가 아데노신 축을 켜는 것이 '원래는 옳은 장치' 인 이유는?

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T세포의 HIF-1α 가 '양쪽' 이라는 말의 뜻은?