Lesson 10 of 20

CD38 — NAD⁺ 를 부수는 효소, 그리고 왜 관문인가

논문 Fig. 6F·G 「Ddx54 results in increased Cd38 by NF-κB」

CD38 은 이 논문의 두 표적 가운데 하나입니다. 다른 하나는 CD47 인데, 그것은 /myeloid 8·9강이 맡습니다. 여기서는 CD38 입니다.

논문의 주장

DDX54 → NF-κB → CD38 발현 ↑

Fig. 6F 에서 GSEA 로 NF-κB 경로가 Ddx54 녹다운에서 내려가는 것을 보이고, Fig. 6G 에서 웨스턴블롯으로 p-p65 · p65 · Cd38 이 함께 줄어드는 것을 보였습니다.

CD38 이 하는 일 — 세 겹

✂️

1. NAD⁺ 를 없앤다

T세포가 쓸 연료 부품이 사라집니다.
증식 · 사이토카인 · 살상이 다 떨어집니다

📡

2. 칼슘 신호를 흐트러뜨린다

만들어진 cADPR 이 칼슘 방출을 건드립니다.
T세포 활성화의 핵심 신호예요

🧊

3. 아데노신으로 이어진다

부순 산물이 CD203a → CD73 을 거쳐
아데노신이 됩니다 — 11강

그런데 CD38 은 면역세포에도 많습니다

여기서 조심할 것이 있습니다. CD38 은 B세포와 형질세포의 고전적 표지이고, 활성화된 T세포에서도 올라갑니다.

같은 유전자가 세포에 따라 다른 뜻이 된다

암세포의 CD38 은 무기이고, T세포의 CD38 은 활성화 표지입니다. 자료를 볼 때 이것을 가르지 않으면 방향이 뒤집힙니다. 다음 셀에서 직접 봅니다.

High schoolNAD⁺ 를 부수는 효소

CD38 은 세포 표면의 효소다. NAD⁺ 를 분해 한다.

특이한 점 — 위치가 이상하다

CD38 의 활성 부위는 대부분 세포 바깥 을 향해 있다. 그런데 NAD⁺ 는 주로 세포 안 에 있다.

어떻게 접근하나	내용
세포 밖 NAD⁺	죽은 세포에서 새어 나온 것
수송체를 통한 유입	CD38 이 안쪽을 향하는 형태도 있음
전구체 분해	NMN 을 분해해 합성을 막음

세 번째가 중요하다

CD38 은 NAD⁺ 뿐 아니라 NMN(전구체)도 분해 한다. 그러면 세포가 NAD⁺ 를 새로 만들지도 못한다. 있는 것을 부수고 만들 재료도 없앤다.

공급과 재고를 동시에 끊는 것이 이 효소의 효과를 크게 만든다

이 자료에는 암세포가 없습니다. 그러니 논문의 주장을 직접 검증할 수 없어요.

Python Runs in your browser

# Cd38 이 어느 세포에서 가장 높은가
import mtb

t = mtb.cd38_by_type()
print(t.head(10).to_string())
print()
print("1위가 B세포입니다 - CD38 은 B세포·형질세포의 고전적 표지거든요.")
print("논문이 말한 '암세포의 CD38' 과는 다른 이야기입니다.")

High school왜 '관문' 이라 부르나

PD-1 이나 CTLA-4 같은 면역관문과 CD38 을 나란히 놓을 수 있나?

기준	고전적 관문	CD38
작동 방식	신호 전달로 억제	대사적 고갈
표적	T세포의 신호 회로	T세포의 연료
차단하면	T세포가 풀림	T세포가 회복
항체 약	있음	있음 (다라투무맙 — 골수종용)

'대사적 관문' 이라는 개념

신호로 끄는 것이 아니라 연료를 끊어서 끄는 것도 기능적으로는 같은 억제다.

그리고 되돌릴 수 있다는 점에서도 같다 — CD38 을 막으면 NAD⁺ 가 회복되고 기능이 돌아온다.

억제의 방법은 달라도 되돌릴 수 있으면 표적이 될 수 있다

Python Runs in your browser

# 그래도 이 자료로 볼 수 있는 것 - 조건별 Cd38
import mtb

d = mtb.cells()
print(f"{'조건':<26}{'전체':>8}{'단핵구계열':>11}{'T세포':>9}{'B세포':>9}")
for s in mtb.ORDER:
    x = d[d["표본"] == s]
    a = x["Cd38"].mean()
    b = x[x["세포형"].isin(mtb.MONO)]["Cd38"].mean()
    c = x[x["세포형"].isin(mtb.TSET)]["Cd38"].mean()
    e = x[x["세포형"] == "B세포"]["Cd38"].mean()
    print(f"{mtb.COND[s]:<26}{a:>8.3f}{b:>11.3f}{c:>9.3f}{e:>9.3f}")
print()
print("녹다운 단독(2열)에서 단핵구계열의 Cd38 이 **오히려 오릅니다**.")
print("면역이 켜졌다면 활성화 표지가 오르는 것이 맞습니다.")

High school같은 Cd38 이 두 가지를 뜻한다

이 강의에서 가장 조심해야 할 대목이다. CD38 은 여러 세포에 있고 세포마다 뜻이 다르다.

어느 세포의 CD38	뜻
암세포	면역 억제 무기
활성화된 T세포	활성화 표지 — 좋은 신호
형질세포	계통 표지
골수계 세포	염증 상태

그래서 덩어리 자료에서 위험하다

"종양에서 CD38 발현이 높다" 가 "암세포가 T세포를 굶기고 있다" 일 수도, "T세포가 활성화되어 있다" 일 수도 있다.

정반대 의미다. 19강에서 이 문제를 정면으로 다룬다.

같은 유전자가 어느 세포에 있느냐에 따라 반대 뜻을 갖는다

High school논문의 주장 — NF-κB 를 통해

논문은 DDX54 가 NF-κB 를 통해 Cd38 을 올린다 고 주장한다.

이 주장의 구조

고리	확인 방법
DDX54 → NF-κB 활성	리포터 · 표적 유전자
NF-κB → Cd38 전사	프로모터에 결합 부위
Cd38 → NAD⁺ 고갈	대사 측정
NAD⁺ 고갈 → T세포 억제	기능 실험

네 고리를 다 확인해야 사슬이 성립한다

각 고리가 따로 알려져 있어도, 이 종양에서 이 순서로 일어난다 는 것은 별도 증명이 필요하다.

전사체 자료로 확인할 수 있는 것은 둘째 고리 정도다 — NF-κB 표적 유전자와 Cd38 이 함께 움직이는지. 13강과 19강에서 그것을 본다.

사슬로 된 주장은 고리마다 증거의 강도가 다르다

🤔 Check yourself

이 자료에서 Cd38 1위가 B세포인 것이 뜻하는 바는?

🤔 Check yourself

녹다운 단독에서 단핵구계열의 Cd38 이 오른 것을 어떻게 읽을 수 있나?

🤔 Check yourself

CD38 을 표적으로 삼는 것이 매력적인 실용적 이유는?