8강 / 20강

아르지닌과 트립토판 — 굶겨서 끄는 두 가지

ARG1 · IDO1 · 그리고 IDO 억제제가 실패한 이야기

T세포가 활성화되면 단백질을 대량으로 만들어야 합니다. 아미노산 스무 가지 가운데 하나만 모자라도 번역이 멈춥니다. 종양은 그 하나를 없앱니다.

아르지닌 — ARG1

골수세포가 아르지네이스로 분해합니다
T세포는 아르지닌이 없으면 CD3ζ 사슬을 못 만듭니다
→ 수용체가 신호를 못 받습니다
보충하면 회복됩니다

트립토판 — IDO1

암세포·DC 가 키뉴레닌으로 바꿉니다
① 트립토판이 없어 GCN2 스트레스 반응이 켜지고
② 키뉴레닌이 AhR 를 켜 Treg 를 늘립니다
없애는 것과 만드는 것, 둘 다

IDO 억제제가 실패한 이야기

ECHO-301 (2018) — 에파카도스타트(IDO1 억제제) + 펨브롤리주맙 대 펨브롤리주맙 단독. 흑색종 3상, 706명.

결과 — 차이가 없었습니다. 무진행생존도 전체생존도.

당시 가장 유망하다던 병용이었고, 실패는 큰 충격이었습니다. 지적된 이유들 — ① 용량이 IDO1 을 충분히 억제하지 못했을 수 있다 ② IDO2 · TDO 가 대신했을 수 있다 ③ 바이오마커로 환자를 고르지 않았다.

대사 표적의 어려움이 여기 있습니다 — 경로가 겹쳐 있어 하나를 막으면 다른 것이 대신합니다. 논문이 상위조절자를 찾은 이유와 같은 문제입니다 (/escape 16강).

고등학생굶겨서 끄는 두 가지

포도당 말고도 T세포가 필요로 하는 것이 있다. 아미노산 이다. 그리고 종양은 그것을 적극적으로 없앤다.

아미노산	없애는 효소	어느 세포가
아르지닌	ARG1	골수유래억제세포 · M2 대식세포
트립토판	IDO1 · TDO	암세포 · 수지상세포
시스틴	흡수 경쟁 (SLC7A11)	암세포

왜 이 아미노산들인가

T세포가 스스로 만들 수 없거나 활성화 시 특히 많이 필요한 것들이다. 필수 아미노산을 노리는 것이다.

공격하지 않고 필수 영양소를 빼앗는다 — 포위 공격과 같은 전략

Python 브라우저에서 실행

# 아미노산 고갈 축이 누구에게서 높은가
import mtb

print("[아미노산 고갈]", " · ".join(mtb.axes()["아미노산 고갈"]))
print(mtb.axis_by("아미노산 고갈").sort_values(ascending=False).head(8).to_string())
print()
d = mtb.cells()
print("유전자 하나씩")
for g in ["Arg1", "Arg2", "Ido1", "Kynu", "Ahr"]:
    s = d.groupby("세포형")[g].mean().sort_values(ascending=False)
    print(f"  {g:<7}1위 {s.index[0]:<16}{s.iloc[0]:.3f}")

고등학생아르지닌이 없으면

결과	기전
TCR 의 CD3ζ 사슬 발현 감소	수용체 자체가 줄어듦
세포주기 정지	G0-G1 에서 멈춤
증식 불가	단백질 합성 부족

첫 줄이 특히 치명적이다

TCR 의 신호 전달 부위가 사라지면 항원을 알아봐도 신호가 안 간다. 브레이크를 푸는 약을 써도 소용없다.

그런데 되돌릴 수 있다

아르지닌을 다시 공급하면 CD3ζ 가 돌아온다. 망가진 것이 아니라 환경 때문 이면 되돌릴 수 있다.

16강의 지질 이야기와 같은 구조다 — 세포의 결함인가 환경의 문제인가 를 가르는 것이 중요하다.

환경이 만든 기능 저하는 환경을 고치면 회복된다 — 유전적 손상과 다르다

못 보는 것을 못 본다고 적는 것 - 이 강의가 되풀이하는 태도입니다.

Python 브라우저에서 실행

# Ido1 은 이 자료에서 잡히나
import mtb

d = mtb.cells()
for g in ["Ido1", "Ido2", "Kynu", "Ahr", "Arg1"]:
    n = (d[g] > 0).sum()
    print(f"{g:<7}잡힌 세포 {n:>6,} / {len(d):,}  ({100*n/len(d):>5.2f}%)   평균 {d[g].mean():.4f}")
print()
print("Ido1 이 거의 안 잡힙니다. 암세포와 수지상세포가 주로 켜는데,")
print("이 자료는 Cd45+ 면역세포이고 DC 는 일부뿐이거든요.")

고등학생IDO 억제제가 실패한 이야기

IDO1 을 막으면 트립토판이 보존되어 T세포가 살아날 것 — 논리가 아주 그럴듯했다.

전개

단계	결과
전임상	동물 모델에서 좋은 효과
1/2상	유망 — 항-PD1 과 병용에서 반응률 상승
3상 (ECHO-301)	실패 — 병용이 단독보다 낫지 않음

무엇이 잘못되었나

추정 원인	내용
2상 설계가 약했다	단일군 · 대조가 부실
용량이 부족했다	표적을 충분히 막지 못했을 수 있음
TDO 가 보상했다	다른 효소가 같은 일을 함
바이오마커가 없었다	IDO 가 문제인 환자를 못 고름

기전이 옳아도 그 기전이 병목이 아닌 환자에게는 듣지 않는다

고등학생이 실패에서 배울 것

교훈	내용
2상 결과를 과신하지 않는다	대조군 없는 반응률은 기준선이 없음
보상 경로를 확인한다	같은 일을 하는 다른 효소
환자를 골라야 한다	그 경로가 실제로 작동 중인 환자
대사 표적은 특히 어렵다	중복성이 크고 전신 효과가 있음

세 번째가 이 분야의 반복 주제다

대사 억제제는 모두에게 듣는 약 이 되기 어렵다. 종양마다 병목이 다르기 때문이다.

어떤 종양은 아르지닌이, 어떤 종양은 포도당이, 어떤 종양은 아데노신이 병목이다. 그것을 미리 알 방법 이 있어야 대사 치료가 성공한다.

대사 치료의 성패는 약이 아니라 환자 선별에 달려 있을 가능성이 크다

🤔 확인 문제

아르지닌이 없으면 T세포가 멈추는 구체적 기전은?

🤔 확인 문제

IDO 가 '없애는 것과 만드는 것 둘 다' 라는 말의 뜻은?

🤔 확인 문제

ECHO-301 실패가 주는 교훈으로 가장 알맞은 것은?