17강 / 20강

M1 은 해당, M2 는 산화 — 이 말이 맞나

골수세포의 대사 · 그리고 접시와 몸의 차이

대식세포 대사에 널리 쓰이는 요약이 있습니다.

M1 (LPS + IFN-γ)

해당과정으로 갈아탄다
TCA 회로가 두 군데서 끊긴다
시트르산·석시네이트가 쌓인다
Nos2 로 산화질소를 만든다

M2 (IL-4)

산화적 인산화 · 지방산 산화
TCA 회로가 온전히 돈다
Arg1 으로 아르지닌을 쓴다
조직 복구에 맞는 대사

그런데 이것도 배양접시에서 한 가지 자극으로 만든 상태입니다. /myeloid 12·13강에서 M1/M2 이름표 자체가 몸 안에서 잘 안 맞는다는 것을 봤습니다 — 상관 r = −0.179, 둘 다 높은 세포가 21.9%.

대사 쪽에서도 확인해 봅니다.

고등학생M1 은 해당, M2 는 산화 — 이 말이 맞나

교과서에 자주 나오는 대응이다.

	M1 (염증형)	M2 (치유형)
대사	해당과정	산화적 인산화 · 지방산 산화
TCA 회로	두 곳에서 끊김	온전함
대표 대사물	숙신산 · 이타콘산	—

M1 의 TCA 회로가 끊긴다는 것

염증성 대식세포에서는 TCA 회로가 두 지점에서 막힌다. 그래서 시트르산과 숙신산이 쌓이는데, 그 대사물들이 신호 분자로 쓰인다.

숙신산은 HIF-1α 를 안정화하고, 이타콘산은 항염 작용을 한다. 회로를 끊는 것이 고장이 아니라 설계 다.

대사 회로를 일부러 끊어서 중간체를 신호로 쓴다

'대식세포 (M2형)' 이라는 이름이 붙은 무리가 산화적 인산화에서 앞서는지 보세요.

Python 브라우저에서 실행

# 골수세포 무리별 대사 축
import mtb

d = mtb.cells(celltype=mtb.MONO)
print(f"단핵구계열 {len(d):,}개")
print()
for name in ["포도당·해당", "산화적 인산화", "지방산 산화", "아미노산 고갈"]:
    s = mtb.score(mtb.axes()[name], d).groupby(d["세포형"]).mean().round(3)
    print(f"{name:<14}" + "  ".join(f"{k} {v:.3f}" for k, v in s.items()))

Python 브라우저에서 실행

# M1 쪽 유전자와 M2 쪽 유전자로 갈라 대사를 견준다
import numpy as np
import mtb

d = mtb.cells(celltype=mtb.MONO)
m1 = d["Nos2"]
m2 = d["Mrc1"]
gly = mtb.score(mtb.axes()["포도당·해당"], d)
oxp = mtb.score(mtb.axes()["산화적 인산화"], d)

print("교과서 예측: M1 은 해당과정 높음 · M2 는 산화적 인산화 높음")
print()
print(f"Nos2(M1) <-> 해당과정        r = {np.corrcoef(m1, gly)[0,1]:+.3f}   (양수 기대)")
print(f"Nos2(M1) <-> 산화적 인산화    r = {np.corrcoef(m1, oxp)[0,1]:+.3f}   (음수 기대)")
print(f"Mrc1(M2) <-> 산화적 인산화    r = {np.corrcoef(m2, oxp)[0,1]:+.3f}   (양수 기대)")
print(f"Mrc1(M2) <-> 해당과정        r = {np.corrcoef(m2, gly)[0,1]:+.3f}   (음수 기대)")

고등학생접시와 몸의 차이

M1/M2 구분은 배양접시에서 만든 것이다. LPS+IFN-γ 로 자극하면 M1, IL-4 로 자극하면 M2.

몸 안의 대식세포는 다르다

배양	조직
자극이 하나	수십 가지가 동시에
이분법적 상태	연속적인 스펙트럼
영양이 충분	결핍 · 저산소 · 산성
단일 세포 종류	기원이 다양 (조직 상주 · 단핵구 유래)

그래서 "M1 이 늘었다" 를 조심해야 한다

조직에서 M1 표지가 높은 세포가 있어도, 접시의 M1 과 같은 상태 라는 보장이 없다.

2020년 무렵부터 여러 연구자가 M1/M2 이분법을 버리자 고 제안했다. 대신 기능적 표지와 기원 으로 기술하자는 것이다.

배양접시에서 만든 범주를 조직에 붙이면 없던 경계가 생긴다

Python 브라우저에서 실행

# 조건별로 - 치료가 골수계 대사를 바꿨나
import mtb

d = mtb.cells(celltype=mtb.MONO)
print(f"{'조건':<26}{'해당':>8}{'산화':>8}{'지방산':>8}{'아미노산':>9}{'세포':>8}")
for s in mtb.ORDER:
    x = d[d["표본"] == s]
    vals = [mtb.score(mtb.axes()[n], x).mean() for n in
            ["포도당·해당", "산화적 인산화", "지방산 산화", "아미노산 고갈"]]
    print(f"{mtb.COND[s]:<26}" + "".join(f"{v:>8.3f}" for v in vals) + f"{len(x):>8,}")

고등학생그럼에도 이 틀이 유용한 이유

유용한 점	내용
축을 제공한다	염증 ↔ 치유 라는 방향
기전을 설명한다	왜 해당과정인지 이유가 있음
소통이 쉽다	공통 언어

틀을 쓰되 실체로 착각하지 않는 법

"M1 유사" 라고 쓰는 것. "M1 편향" 이라고 쓰는 것. 정도를 나타내는 표현 을 쓰면 이분법의 함정을 피할 수 있다.

/immune 2강에서 본 것과 같은 이야기다 — 이름은 우리가 붙인 것 이고, 결론이 그 이름에 의존하는지 확인해야 한다.

범주는 생각의 도구이지 자연의 경계가 아니다

고등학생골수세포 대사가 면역치료와 만나는 자리

표적	발상
ARG1 억제	아르지닌 보존 (8강)
IDO 억제	트립토판 보존 (8강)
CSF1R 차단	M2 대식세포를 줄임
대사 재프로그래밍	M2 를 M1 쪽으로 밀기

마지막 줄이 매력적인 이유

대식세포는 종양 안에서 가장 많은 면역세포 인 경우가 흔하다. 그 큰 집단을 죽이는 대신 편을 바꾸게 하는 것이 훨씬 효율적일 수 있다.

그런데 어렵다

대식세포의 상태는 환경이 정한다. 환경을 그대로 두고 세포만 바꾸면 금방 되돌아간다.

16강의 지질, 5강의 젖산, 6강의 저산소가 다 M2 쪽으로 미는 힘이다. 그 힘들을 함께 다루지 않으면 지속되지 않는다.

환경이 만든 상태는 환경을 바꾸지 않으면 되돌아간다

🤔 확인 문제

M1/M2 대사 요약의 성격으로 알맞은 것은?

해설 /myeloid 12강과 같은 결론입니다. 편리한 것과 맞는 것은 다릅니다.

🤔 확인 문제

종양에서 M1/M2 대사 구별이 흐려지는 이유로 이 강이 든 것은?

🤔 확인 문제

예측을 먼저 적고 상관을 계산하는 순서의 이점은?