Lesson 18 of 20

대사를 약으로 건드리기 — 무엇이 임상까지 왔나

성공과 실패의 목록

면역대사가 밝혀진 지 십여 년입니다. 약으로 옮긴 성적을 정리합니다.

표적	약	지금까지
CD38	다라투무맙 · 이사툭시맙	다발골수종에서 승인. 고형암 병용은 시험 중
CD73 (`NT5E`)	올레클루맙 등	2·3상 진행 중. 일부 신호 있음
A2A	시포라데난트 등	초기 신호 후 확증 어려움
IDO1	에파카도스타트	3상 실패 (ECHO-301, 2018)
글루타민	DON 전구약물	초기 임상
젖산 / MCT	MCT1 억제제	초기 임상

왜 어려운가 — 세 가지

🔁

1. 중복성

한 반응을 여러 효소가 합니다.
IDO1 을 막으면 IDO2·TDO 가 대신합니다 (8강)

👥

2. 모든 세포가 쓴다

암세포만 쓰는 대사가 거의 없습니다.
정상 세포도 함께 맞습니다

🔄

3. 양날

해당과정을 막으면 암세포도 멈추지만
활성화된 T세포도 멈춥니다

3번이 특히 고약합니다. 2강에서 봤듯이 활성화 T세포와 암세포가 같은 대사를 씁니다. 그러니 암세포의 대사를 막으면 T세포도 맞습니다.

그래서 지금 방향은 선택성입니다 — 종양에서만 다른 것을 찾는 것. 5강의 Treg-MCT1 이야기가 그 예입니다.

High school무엇이 임상까지 왔나

대사를 표적으로 한 면역치료의 성적표를 정직하게 적는다.

표적	상태
IDO1	3상 실패 (8강)
ARG1	초기 임상 — 뚜렷한 성과 없음
CD73 · A2A	임상 중 — 병용에서 일부 신호
CD38	골수종에서 성공 (다라투무맙) — 다른 암은 미지수
글루타민 대사	초기
메트포르민	관찰 연구 · 명확한 임상 근거 부족

대사 표적 면역치료는 아직 성공 사례가 드문 분야다

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# 이 강의가 다룬 표적들이 우리 자료에서 어디에 있나
import mtb

d = mtb.cells()
표적 = {"CD38": "Cd38", "CD73": "Nt5e", "CD39": "Entpd1", "A2A": "Adora2a",
        "IDO1": "Ido1", "ARG1": "Arg1", "MCT1": "Slc16a1", "GLUT1": "Slc2a1"}
print(f"{'표적':<8}{'유전자':<10}{'1위 세포형':<18}{'평균':>8}{'잡힘%':>8}")
for 이름, g in 표적.items():
    if g not in d.columns:
        continue
    s = d.groupby("세포형")[g].mean().sort_values(ascending=False)
    print(f"{이름:<8}{g:<10}{s.index[0]:<18}{s.iloc[0]:>8.3f}"
          f"{100*(d[g] > 0).mean():>7.1f}%")
print()
print("잡힘%가 낮은 표적은 이 자료로 논하기 어렵습니다.")

High school왜 어려운가 — 세 가지

이유	내용
선택성	대사 경로는 모든 세포가 공유
중복성	한 경로를 막으면 다른 경로로 우회
바이오마커 부재	어느 환자에게 그 경로가 병목인지 모름

세 번째가 가장 실질적인 문제다

어떤 종양은 포도당이, 어떤 종양은 아데노신이, 어떤 종양은 아르지닌이 병목이다.

병목이 아닌 경로를 막으면 부작용만 얻는다. IDO 억제제 3상 실패의 유력한 설명 중 하나가 이것이다.

필요한 것

"이 환자의 종양은 아데노신이 병목이다" 를 치료 전에 알 수 있는 검사. 그것이 없으면 대사 치료는 계속 실패할 것이다.

모두에게 쓰는 대사 약은 아무에게도 안 듣는 약이 되기 쉽다

High schoolCD38 이 성공한 이유

다라투무맙(항-CD38)은 다발골수종 에서 크게 성공했다. 왜 여기서만 되었나?

조건	다발골수종에서
표적 발현	골수종 세포가 CD38 을 아주 많이 발현
정상 조직	형질세포 — 없어도 버틸 만함
작용 기전	대사보다 직접 세포 죽이기(ADCC)

세 번째 줄이 중요하다

다라투무맙의 주된 효과는 NAD⁺ 를 보존하는 것이 아니라 CD38 을 단 세포를 죽이는 것이다. IgG1 의 Fc 기능을 쓴다.

그러니 이것은 대사 치료의 성공 사례가 아니다. 표적 항체 치료의 성공 사례다.

같은 표적이라도 죽이는 약과 대사를 바꾸는 약은 다른 종류의 약이다

High school그럼에도 이 방향이 유망한 이유

이유	내용
관문 억제제가 안 듣는 환자	다른 병목을 다뤄야 함
기전이 명확	어디를 막을지 알고 있음
세포치료와 결합 가능	넣는 세포의 대사를 미리 조작
측정 기술 발전	단일세포 대사 측정이 가능해지는 중

세 번째가 가장 현실적이다

환자의 대사 환경을 바꾸는 것은 어렵다. 그런데 넣을 세포의 대사를 미리 바꾸는 것은 가능하다.

CAR-T 를 만들 때 기억형 대사를 갖게 하거나, 지질 스트레스에 강하게 만들거나, 아데노신 수용체를 없애거나. 환경 대신 세포를 바꾸는 접근이다.

환경을 바꾸기 어려우면 그 환경에 강한 세포를 만든다

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대사 표적이 어려운 이유 가운데 이 강이 가장 고약하다고 한 것은?

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이 강의 표의 임상 정보를 어떻게 다뤄야 하나?