Lesson 4 of 20

포도당 경쟁 — 암세포가 먼저 먹는다

바르부르크 효과와 T세포의 굶주림

2015년 Cell 에 같은 주에 두 편이 나왔습니다. 결론이 같았습니다.

종양이 포도당을 먹어 치우면 T세포가 일하지 못한다
(Chang 등 · Ho 등, Cell 162, 2015)

· 종양 안 T세포는 포도당 섭취가 낮았습니다 — GLUT1 이 낮고 세포 안 대사물이 적었습니다
· 포도당을 넣어 주면 IFN-γ 생산이 회복됐습니다
· 반대로 암세포의 해당과정을 낮추자 T세포가 되살아났습니다
· 기전의 하나 — 포도당이 모자라면 PEP 가 줄고, PEP 가 줄면 칼슘 신호가 약해집니다

왜 암세포가 이기나

🔢

수가 많다

종양 조직의 대부분이 암세포입니다.
T세포는 몇 %

🩸

혈관에 가깝다

암세포가 혈관을 둘러싸고 있습니다.
포도당이 오는 길목

🔀

수송체가 많다

GLUT1 을 잔뜩 켭니다.
Myc 와 HIF-1α 가 켭니다

Myc 가 여기서 다시 나옵니다. Myc 는 Slc2a1(GLUT1) 과 해당과정 효소를 직접 켭니다. 논문의 DDX54 → Myc 축이 대사로도 이어집니다(19강).

High school암세포가 먼저 먹는다

종양 안에서 포도당을 두고 암세포와 T세포가 경쟁 한다. 그리고 대개 암세포가 이긴다.

왜 암세포가 유리한가

이유	내용
수가 많다	종양 부피의 대부분
혈관 가까이 있다	T세포는 뚫고 들어와야
Glut1 발현이 높다	MYC · HIF 가 켬
늘 켜져 있다	T세포는 활성화되어야 올림

뷔페에서 문 앞에 서 있는 사람과 줄 끝에서 들어오는 사람의 차이다.

직접 싸우지 않고 자원을 선점하는 것 — 가장 조용한 억제 방식

이 강의가 되풀이하는 확인 - 무엇이 자료에 있고 무엇이 없는가.

Python Runs in your browser

# 포도당·해당 축이 누구에게서 높은가
import mtb

s = mtb.axis_by("포도당·해당").sort_values(ascending=False)
print("[포도당·해당]", " · ".join(mtb.axes()["포도당·해당"]))
print(s.head(10).to_string())
print()
print("종양세포는 이 자료에 없습니다 - Cd45 로 골라 낸 면역세포거든요.")
print("그러니 '암세포가 더 먹는다' 를 이 자료로는 직접 못 봅니다.")

High school포도당이 없으면 T세포에 무슨 일이

결과	기전
IFN-γ 생산 감소	GAPDH 가 IFN-γ mRNA 에 붙어 번역 억제
증식 정지	자재 부족
mTOR 활성 저하	영양 감지 경로가 꺼짐
소진 표현형 강화	후성유전적 변화까지

첫 줄이 우아한 기전이다

포도당이 있으면 GAPDH 는 해당과정 일에 바쁘다. 포도당이 없으면 할 일이 없어져서 IFN-γ mRNA 에 가서 붙는다.

세포가 별도의 감지 장치 없이 연료 상태를 유전자 발현에 반영한다. 효소 하나가 두 가지 일을 겸하는 것 — "moonlighting" 이라 부른다.

연료가 떨어지면 싸우는 유전자부터 꺼진다 — 세포가 스스로 판단한 것처럼

Python Runs in your browser

# T세포 안에서 - 포도당 수송체가 얼마나 켜져 있나
import mtb

t = mtb.tcells()
print(f"{'세포형':<14}{'Slc2a1':>9}{'Hk2':>8}{'Ldha':>8}{'잡힌 세포(Slc2a1)':>18}")
for ct in mtb.TSET:
    x = t[t["세포형"] == ct]
    if len(x) < 20:
        continue
    print(f"{ct:<14}{x['Slc2a1'].mean():>9.3f}{x['Hk2'].mean():>8.3f}"
          f"{x['Ldha'].mean():>8.3f}{100*(x['Slc2a1'] > 0).mean():>17.1f}%")

High school그럼 포도당을 더 주면 되나

단순한 해법처럼 보이는데, 잘 안 된다.

문제	내용
암세포가 더 먹는다	경쟁에서 여전히 우세
전신 투여가 어렵다	혈당을 크게 올릴 수 없음
암 증식도 촉진	암세포에도 연료

그래서 나온 접근들

전략	내용
T세포의 Glut1 을 올린다	세포치료에서 유전자 조작
다른 연료를 쓰게 한다	지방산 산화 강화
암세포의 흡수를 막는다	선택성 확보가 어려움
PD-1 차단	부수 효과로 T세포 포도당 흡수가 회복

마지막 줄이 흥미롭다

PD-1 신호는 T세포의 해당과정을 억제 한다. 그러니 항-PD1 은 브레이크를 푸는 동시에 연료 흡수도 회복 시킨다. 면역관문 억제제가 대사 치료이기도 한 셈이다.

신호 차단과 대사 회복이 같은 개입에서 함께 일어난다

High school경쟁이라는 틀의 함의

"경쟁" 이라는 틀에서 보면 대응 방향이 정해진다.

경쟁에서 이기는 법	대응
공급을 늘린다	혈관 정상화
내 흡수력을 올린다	T세포 조작
상대 흡수력을 낮춘다	암세포 대사 억제
다른 연료를 쓴다	지방산 · 케톤체

네 번째가 최근 주목받는다

케톤 식이가 일부 종양 모델에서 면역치료 효과를 높였다는 보고가 있다. 암세포는 케톤체를 잘 못 쓰는데 T세포는 쓸 수 있어서, 경쟁의 축을 바꾸는 셈이다.

다만 사람에서의 증거는 아직 제한적이다. 동물에서 되는 것이 사람에서 되지 않는 일이 흔한 분야다.

경쟁에서 이기는 방법 중 하나는 다른 자원으로 갈아타는 것이다

🤔 Check yourself

Chang 등 · Ho 등(2015)이 보인 것으로 알맞은 것은?

🤔 Check yourself

Myc 가 대사와 이어지는 방식은?

Answer Myc 는 증식 프로그램의 전사인자이고, 증식에는 대사가 따라옵니다. 그래서 /escape 12강의 Myc 이야기가 여기로 이어집니다.

🤔 Check yourself

이 자료로 포도당 경쟁을 직접 못 보는 이유는?