Lesson 15 of 20

【실습】 소진한 T세포의 대사적 얼굴 — 교과서와 어긋나는 자리

GSE268555 T세포 1,627개 · 소진 상위와 하위

T세포 소진의 대사 쪽 설명은 이렇습니다.

교과서의 이야기 (Scharping 등, Immunity 2016 등)

종양에서 T세포는 포도당이 모자라고 PD-1 신호를 계속 받습니다. 그러면 PGC-1α 가 억제되어 미토콘드리아를 새로 못 만들고, 있던 것도 작고 망가집니다. 결과적으로 산화적 인산화 능력이 떨어지고 활성산소가 쌓이며 소진이 굳어집니다.

예측 — 소진한 T세포는 산화적 인산화 축이 낮아야 합니다.

예측을 적었으니 확인합니다.

High school소진한 T세포의 대사적 얼굴

교과서적 기대는 이렇다 — 소진한 T세포는 대사가 망가져 있다.

기대되는 특징
미토콘드리아 기능 저하
포도당 흡수 감소
해당과정 · 산화 인산화 모두 저하
저산소 스트레스 높음

자료로 확인해 본다

T세포 1,627개를 소진 점수로 줄 세우고, 상위와 하위 의 대사 점수를 비교한다.

교과서의 그림이 이 자료에서도 나오는지 — 단순하고 정직한 물음

0 이 많아 분위수 대신 순위로 갈랐습니다.

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# 소진 점수로 T세포를 상·하위로 가른다
import mtb

d, n_hi, n_lo = mtb.exhaust_split()
print(f"소진 상위 {n_hi:,}개 · 하위 {n_lo:,}개 (T세포 1,627개 중, 순위 3분위)")
print()
print(d.to_string())
print()
print("t 가 양수 = 소진 상위에서 높음")

High school그런데 어긋난다

소진 상위 T세포의 대사 점수가 오히려 높게 나오는 자리가 있다. 기대와 반대다.

먼저 의심할 것 — 소진 점수가 무엇을 골랐나

소진 점수를 만드는 유전자들(Pdcd1, Lag3, Havcr2, Ctla4)은 활성화 표지이기도 하다.

이 유전자가 높은 세포	가능성
오래 자극받아 소진됨	교과서적 소진
방금 항원을 만나 활성화됨	대사가 활발

두 번째 세포가 섞여 있으면 대사 점수가 올라간다.

같은 Pdcd1 이 소진 표지이자 활성화 표지다 — 하나로 둘을 못 가른다

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# 마지막 것을 자세히 - 소진 표지와 기능 표지가 같이 오른다
import mtb

c = mtb.tcell_corr()
print(c.round(2).to_string())
print()
print(f"소진 <-> 기능 상관 r = {c.loc['T세포 소진','T세포 기능']:+.3f}")

이것이 상관이 양수로 나온 원인입니다.

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# 왜 그런가 - 유전자 하나씩 보면 보입니다
import mtb

t = mtb.tcells()
print(f"{'유전자':<9}{'미접촉':>9}{'CD4':>9}{'CD8':>9}{'조절 T':>9}")
for g in ["Pdcd1", "Havcr2", "Lag3", "Tox", "Gzmb", "Ifng", "Prf1"]:
    v = [t[t["세포형"] == ct][g].mean() for ct in
         ["T세포 (미접촉)", "CD4 T세포", "CD8 T세포", "조절 T세포"]]
    print(f"{g:<9}" + "".join(f"{x:>9.3f}" for x in v))
print()
print("미접촉 T세포는 소진 표지도 기능 표지도 전부 낮습니다.")
print("CD8 은 둘 다 높습니다. **활성화되면 함께 오릅니다**.")

High school소진에도 단계가 있다

더 정확히 보면 소진은 연속적인 과정 이다.

단계	표지	대사
초기 활성화	PD-1 상승	활발
전구 소진 (progenitor)	TCF1⁺ PD-1⁺	중간 · 증식 가능
말기 소진 (terminal)	TOX⁺ TIM-3⁺ TCF1⁻	붕괴

전구 소진 세포가 중요하다

면역관문 억제제에 반응하는 것은 전구 소진 세포 다. 말기 소진 세포는 풀어 줘도 회복되지 않는다.

그러니 "소진 점수" 하나로 뭉뚱그리면 치료에 반응할 세포와 안 할 세포를 섞는 것이다.

연속적인 과정을 한 점수로 압축하면 그 안의 결정적 구분이 사라진다

더 특이한 표지를 써도 세포 수가 발목을 잡습니다.

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# 그러면 소진을 어떻게 재야 하나 - Tox 하나로 다시
import numpy as np
import mtb

t = mtb.tcells()
print("Tox 는 소진에 더 특이한 전사인자입니다(활성화만으로는 잘 안 켜집니다)")
print(f"  잡힌 세포 {(t['Tox'] > 0).sum()} / {len(t)}  ({100*(t['Tox'] > 0).mean():.1f}%)")
print()
if (t["Tox"] > 0).sum() >= 40:
    hi = (t["Tox"] > 0).values
    for name in ["산화적 인산화", "포도당·해당", "저산소", "T세포 기능"]:
        s = mtb.score(mtb.axes()[name], t)
        print(f"  {name:<14}Tox+ {s[hi].mean():>6.3f}   Tox- {s[~hi].mean():>6.3f}")
print()
print("Tox 가 잡힌 세포가 너무 적어 이것도 결론을 내기 어렵습니다.")

High school그럼 어떻게 가르나

가르는 표지	내용
TCF7 (TCF1)	전구 소진 — 있으면 회복 가능
TOX	소진 특이적 전사인자 — 활성화와 구별됨
SLAMF6 vs TIM-3	전구 vs 말기
증식 표지	말기는 증식 못 함

TOX 가 왜 좋은 표지인가

TOX 는 소진 프로그램을 고정하는 전사인자다. 활성화만으로는 잘 안 올라간다. 그러니 진짜 소진 을 가리키는 데 더 특이적이다.

이 실습이 남기는 교훈

교과서와 어긋나는 결과가 나왔을 때, 교과서가 틀렸다 보다 내가 고른 집단이 다르다 를 먼저 의심한다.

예상과 다른 결과의 첫 번째 용의자는 집단을 정의한 방법이다

🤔 Check yourself

소진 축과 기능 축이 양의 상관을 보인 근본 원인은?

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'소진의 대사' 를 제대로 보려면 무엇이 필요한가?

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이 실습이 보여 준 방법론적 교훈은?