Lesson 10 of 20

골수계 — 편을 바꾸는 세포들

대식세포 M1/M2 · 단핵구 · 논문 Fig 7 이 다루는 무리

면역세포 하면 T세포를 떠올리지만, 종양 안에서 수가 가장 많은 것은 대개 골수계(myeloid) 세포입니다 — 대식세포 · 단핵구 · 호중구.

6강에서 본 실제 조직에서도 대식세포가 림프구의 네 배였습니다.

그런데 이들은 T세포와 결정적으로 다른 성질이 있어요.

골수계는 편이 정해져 있지 않습니다

T세포는 태어날 때 무엇을 알아볼지가 정해집니다(4강). 대식세포는 아니에요. 주변 신호에 따라 하는 일이 바뀝니다.

High school편이 정해져 있지 않은 세포들

면역세포 하면 T세포를 떠올리지만, 종양 안에서 수가 가장 많은 것은 대개 골수계 세포입니다 — 대식세포 · 단핵구 · 호중구.

6강에서 본 실제 조직에서도 대식세포가 림프구의 네 배였죠.

그런데 이들은 T세포와 결정적으로 다릅니다

	T세포	대식세포
무엇을 알아볼지	태어날 때 정해진다 (4강)	정해져 있지 않다
하는 일	평생 그것 하나	주변 신호에 따라 바뀐다
비유	정규군 — 소속이 있다	용병 — 대우해 주는 쪽 편이 된다

골수계는 편이 정해져 있지 않다

이게 왜 큰 문제인가

암 입장에서 생각해 보세요. T세포를 자기 편으로 만들려면 수용체를 바꿔야 하는데 그건 불가능합니다.

그런데 대식세포는? 주변 환경만 바꾸면 됩니다. 그리고 종양은 주변 환경을 바꾸는 데 아주 능해요.

암은 싸우러 온 세포를 자기 편으로 만든다

이게 종양면역에서 가장 얄미운 대목입니다. 암을 먹으라고 온 세포가 암을 돕고 있는 상태가 돼요. 어떻게 그렇게 되는지가 다음 셀입니다.

M1 과 M2 — 두 극단

M1 — 싸우는 쪽

세균이나 인터페론 신호를 받으면 됩니다.
· 암세포를 삼킨다
· 활성산소를 뿜는다
· 조각을 T세포에게 보여 준다
· 염증 사이토카인을 만든다

M2 — 아무는 쪽

IL-4 · IL-13 · 저산소 신호를 받으면 됩니다.
· 조직을 수리한다
· 혈관을 새로 만든다
· 염증을 가라앉힌다
· T세포를 말린다

M2 는 나쁜 세포가 아닙니다. 상처가 나으려면 꼭 필요해요. 문제는 종양이 상처인 척한다는 것입니다. 저산소와 젖산이 가득한 종양 안은 M2 를 만드는 데 완벽한 환경이에요.

그래서 종양 안의 대식세포는 대부분 M2 쪽으로 기울어 있습니다. 암을 먹으라고 온 세포가 암을 돕고 있는 상태죠.

High school종양은 '상처인 척' 합니다

M1 과 M2 라는 이름이 나옵니다. 외울 필요 없고 두 모드로 기억하세요.

	M1 — 싸우는 쪽	M2 — 아무는 쪽
언제 켜지나	세균 · 인터페론 신호	IL-4 · IL-13 · 저산소
하는 일	삼킨다 · 활성산소를 뿜는다 · T세포에게 보여 준다	조직을 수리한다 · 혈관을 만든다 · 염증을 가라앉힌다 · T세포를 말린다
비유	소방관	복구반

M2 는 나쁜 세포가 아닙니다

상처가 나으려면 꼭 필요합니다. 불을 다 끄고 나면 복구반이 와야 하죠. 계속 물만 뿌리면 건물이 무너집니다.

문제는 이겁니다 —

종양이 상처인 척 한다

어떻게 상처인 척 하나

종양 안은 저산소이고 젖산이 가득합니다. 빨리 자라느라 혈관이 못 따라가서 그래요.

그런데 이 조건은 진짜 상처 부위와 똑같습니다. 대식세포는 그 신호를 읽고 "여기 상처가 났구나" 하고 M2 로 바뀝니다.

비유 — 가짜 환자

어떤 사람이 길에 쓰러져 앓는 소리를 냅니다. 구급대원이 달려와 치료합니다. 그런데 그 사람이 사실 도둑이었어요.

구급대원이 나쁜 게 아닙니다. 훈련받은 대로 한 거예요. 신호가 진짜인지 가짜인지 구별할 방법이 없었을 뿐입니다.

M2 는 속은 것이지 배신한 것이 아니다

그래서 종양 안의 대식세포는 대부분 M2 쪽으로 기울어 있습니다. 그리고 M2 가 하는 일 중에 혈관을 만든다와 T세포를 말린다가 있죠. 암 입장에서는 최고의 조력자입니다.

숫자는 /immune 강의 15강에서 학생이 직접 세는 값과 같습니다.

Python Runs in your browser

# 논문 Fig 7 - 단핵구를 여섯 아형으로 나눈다
# /immune 강의가 원자료(GSE268555) 세포 14,637개로 실제 나눈 결과
import imm

M = imm.markers("myeloid")
print("논문 SI 가 적어 둔 표지유전자")
for 아형, 유전자 in M.items():
    print(f"  {아형:<14} {' · '.join(유전자)}")
print()
F = imm.facts()["myeloid"]
순서 = ["WT_CTRL", "KD_CTRL", "WT_PD1", "KD_PD1"]
이름 = {"WT_CTRL": "WT + 아이소타입", "KD_CTRL": "KD + 아이소타입",
        "WT_PD1": "WT + 항-PD1", "KD_PD1": "KD + 항-PD1"}
print(f"{'조건':<18}" + "".join(f"{a[:6]:>9}" for a in M))
for s in 순서:
    print(f"{이름[s]:<18}" + "".join(f"{F['pct'][s][a]:>8.1f}%" for a in M))

High schoolT세포만 셌다면 놓쳤을 이야기

논문 Fig 7 의 결과를 읽는 법입니다. 숫자 두 줄만 보면 됩니다.

무엇	WT+ISO → KD+PD1	읽기
M1 유사 단핵구	11.5% → 28.1%	둘을 함께 했을 때만 크게 늘었다
순환 단핵구	27.3% → 13.7% (KD 단독)	Ddx54 를 끄는 것만으로 절반이 됐다

'순환 단핵구' 가 뭐길래 줄면 좋은가

아직 핏속을 돌던 티가 나는 세포입니다. 아데노신을 만들고 면역관문을 켜는 억제형이에요 — 6강의 '화학적 방해(안개)' 를 뿜는 쪽입니다.

그러니 이게 줄었다는 건 안개가 걷혔다는 뜻입니다.

Ddx54 를 끄면 골수계의 편이 바뀐다

여기가 이 강의 전체의 교훈입니다

이 연구가 T세포만 셌다면 어떻게 됐을까요?

"T세포가 조금 늘었네" 정도로 끝났을 겁니다. 진짜로 바뀐 것은 골수계였는데 안 봤으니 못 본 거죠.

보지 않은 것은 없는 것이 되지 않는다 — 그냥 안 보일 뿐이다

비유 — 성적이 오른 이유를 찾을 때

반 평균이 올랐습니다. 수학 점수만 확인했더니 그대로예요. "그럼 왜 올랐지?" 하고 끝내면 안 되죠.

영어와 과학을 안 봤기 때문입니다. 찾는 곳에만 답이 있으라는 법은 없어요.

그리고 확인 방법이 훌륭합니다

이 강의가 짚는 대목인데 — 아형 이름은 Vcan·Ly6a 로 붙였는데, 확인은 그 목록에 없는 Entpd1·Vsir·Cd80 으로 했습니다.

왜 그럴까요? 이름 붙일 때 쓴 유전자로 다시 확인하면 당연히 맞습니다. 그건 확인이 아니라 순환논증이에요.

이름 붙인 근거와 확인하는 근거는 달라야 한다

"A 를 A 라고 부른 이유로 A 임을 증명" 하면 안 됩니다. 수행평가 결론을 쓸 때도 같아요 — 가설을 세운 근거와 그것을 검증한 근거가 같으면 아무것도 증명한 게 아닙니다.

이름은 Vcan·Ly6a 로 붙였는데, 확인은 목록에 없는 Entpd1·Vsir·Cd80 으로 했습니다 — 순환논증이 아닙니다.

Python Runs in your browser

# 이름이 맞는지 확인 - 순환 단핵구가 정말 억제형인가
import imm

F = imm.facts()["myeloid"]
축 = list(F["suppress"].keys())
표 = F["suppress_by_subtype"]
print(f"{'아형':<15}" + "".join(f"{a:>14}" for a in 축))
for 아형, v in 표.items():
    print(f"{아형:<15}" + "".join(f"{v[a]:>14.3f}" for a in 축))
print()
for a in 축:
    최고 = max(표, key=lambda k: 표[k][a])
    최저 = min(표, key=lambda k: 표[k][a])
    print(f"{a:<14} 가장 높은 아형: {최고:<14} 가장 낮은 아형: {최저}")

High school'M1/M2' 는 편리한 거짓말입니다

지금까지 M1 과 M2 를 두 종류의 세포처럼 설명했습니다. 그런데 이 note 가 그걸 뒤집습니다.

실제 조직에서는 연속체다 — 두 종류가 아니다

무슨 뜻인가

대부분의 대식세포는 M1 표지자와 M2 표지자를 동시에 켜고 있습니다. "이건 M1, 저건 M2" 로 딱 갈리지 않아요.

그러면 어떻게 나눌까요? 사람이 선을 긋습니다. "M1 점수가 M2 점수보다 높으면 M1" 같은 식으로요.

비유 — 문과와 이과

학생을 문과와 이과로 나눕니다. 편하죠. 그런데 실제 학생들은?

수학도 잘하고 국어도 잘하는 학생
둘 다 그저 그런 학생
과목마다 들쭉날쭉한 학생

이들을 억지로 둘로 나누면 많은 정보가 사라집니다. 그리고 경계에 있는 학생은 어느 쪽으로 가느냐가 거의 우연이에요.

숫자로 확인한 것

/immune 강의가 이걸 세어 봤습니다 — 1등 아형과 2등 아형의 점수 차가 0.1 도 안 되는 세포가 8% 였습니다.

그 8% 는 동전 던지기로 이름이 정해진 셈입니다. 그런데 결과 표에는 확신에 찬 숫자로 들어가죠.

이름표는 우리가 붙인 것이다 — 자연이 준 게 아니다

그래서 논문은 어떻게 했나

M1/M2 둘 대신 여섯 아형으로 나눴습니다. 여섯도 임의의 선이지만, 둘보다는 낫습니다. 정보를 덜 버리니까요.

완벽한 분류를 만들려고 애쓸 필요는 없습니다. 다만 내가 그은 선이라는 것을 잊지 않는 것 — 그게 이 강의가 계속 요구하는 태도입니다.

🤔 Check yourself

종양 안의 대식세포가 대체로 M2 쪽으로 기우는 이유는?

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논문 Fig 7 에서 순환 단핵구가 Ddx54 녹다운 단독으로 줄었다는 것의 뜻은?

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'M1/M2' 이분법의 가장 큰 한계는?