Lesson 3 of 20

항원제시 — 세포가 속을 내보이는 방법

MHC 라는 게시판 · 논문이 표본을 고를 때 쓴 첫 번째 기준

T세포는 세포 안을 볼 수 없습니다. 껍질만 만질 수 있어요. 그런데 암세포의 이상한 단백질은 대부분 안에 있습니다. 어떻게 알아볼까요?

세포가 스스로 속을 내보입니다

우리 몸의 거의 모든 세포는 자기가 만든 단백질을 조금씩 잘라 MHC 라는 접시에 얹어 표면에 내놓습니다. 잘린 조각을 항원(antigen), 이 과정을 항원제시(antigen presentation) 라고 해요.

🔪

① 자른다

프로테아좀이 단백질을 8~10 글자 조각으로

🚚

② 나른다

TAP 이 조각을 소포체 안으로 실어 나른다

🍽️

③ 얹는다

MHC-I + β2M 이 조각을 잡고 표면으로 올라간다

그러니까 세포는 자기 결백을 증명하기 위해 계속 속을 보여 주고 있는 셈입니다. T세포는 그 게시판을 훑으며 지나갑니다.

High school세포는 자기 속을 밖에 내걸고 삽니다

여기서 좀 이상한 사실 하나를 받아들여야 합니다.

우리 몸의 거의 모든 세포가 자기 속을 계속 밖에 보여 주고 있다

왜 그래야 하나

T세포는 세포 안을 볼 수 없습니다. 껍질만 만질 수 있어요. 그런데 바이러스도 암세포의 이상한 단백질도 대부분 안에 있습니다.

그러면 방법은 하나뿐입니다 — 세포가 스스로 내보이는 것.

비유 — 집 앞에 내놓는 분리수거함

남의 집 안은 들여다볼 수 없습니다. 그런데 집 앞에 내놓은 재활용품을 보면 그 집에서 뭘 먹고 사는지 대충 알 수 있죠.

세포도 그렇게 합니다. 자기가 만든 단백질을 조금씩 잘라 MHC 라는 접시에 얹어 표면에 내놓습니다. T세포는 지나가면서 그것만 훑어요.

세 단계로 일어납니다

단계	누가	무엇을	비유
① 자른다	프로테아좀	단백질을 8~10 글자 조각으로	파쇄기에 넣는다
② 나른다	TAP	조각을 소포체 안으로	컨베이어로 옮긴다
③ 얹는다	MHC-I + β2M	조각을 잡고 표면으로	접시에 담아 창가에 놓는다

세포는 자기 결백을 증명하려고 계속 속을 보여 주고 있다

낱말도 정리해 둡시다 — 잘린 조각이 항원(antigen), 내놓는 과정이 항원제시(antigen presentation) 입니다.

여기서 논문의 첫 번째 필터가 나옵니다

암세포가 T세포를 피하는 가장 간단한 방법은 게시판을 치워 버리는 것입니다. MHC 를 만들지 않거나, β2M 을 망가뜨리거나, TAP 을 고장 내면 됩니다. 실제로 많은 암이 그렇게 합니다.

그런 종양은 돌연변이가 아무리 많아도 T세포가 알아볼 수 없어요. 게시판이 없으니까요.

그래서 논문은 분석 첫 단계에서 항원제시 경로에 변이가 있는 환자를 통째로 뺐습니다. 그들이 면역사막인 이유는 이미 설명되기 때문이에요. 남은 환자들 — 게시판은 멀쩡한데도 면역세포가 없는 사람들 — 그들에게 무슨 일이 있는지가 이 논문의 물음입니다.

/gene 3강이 이 필터를 코드로 적용합니다.

High school논문의 첫 번째 필터 — 왜 사람을 빼는가

이 note 가 연구 설계가 어떻게 이뤄지는지 보여 주는 좋은 예입니다. 천천히 봅시다.

암세포가 T세포를 피하는 가장 쉬운 방법

게시판을 치워 버리는 것입니다. MHC 를 안 만들거나, β2M 을 망가뜨리거나, TAP 을 고장 내면 돼요.

그러면 돌연변이가 아무리 많아도 T세포는 알아볼 수가 없습니다. 보여 주는 게 없으니까요. 실제로 많은 암이 이 수를 씁니다.

그래서 논문이 한 일

항원제시 경로에 변이가 있는 환자를 통째로 뺐다

왜 뺄까요? 그 사람들이 면역 사막인 이유는 이미 설명되기 때문입니다. 게시판이 없으니 면역세포가 없는 게 당연하죠. 새로울 게 없습니다.

논문이 알고 싶은 것은 게시판은 멀쩡한데도 면역세포가 없는 사람들이에요. 그들에게 무슨 일이 있는지 — 그게 이 논문의 물음입니다.

비유 — 성적이 떨어진 이유를 찾을 때

반에서 성적이 떨어진 학생들을 조사한다고 합시다. 그런데 그중 몇 명은 시험 날 아파서 결석했어요.

그 학생들을 그대로 두고 분석하면 어떻게 될까요? "성적 하락의 원인은 결석" 이라는 뻔한 답이 나오고, 정작 멀쩡히 시험을 봤는데도 떨어진 학생들의 이유는 묻혀 버립니다.

이미 설명되는 것을 빼야 설명 안 되는 것이 보인다

연구에서 대상을 고르는 일은 이렇게 적극적인 결정입니다. "자료를 다 쓰는 게 좋다" 가 늘 옳은 게 아니에요.

논문이 쓴 유전자 목록은 HLA · B2M · TAP · 프로테아좀 등 49개입니다.

Python Runs in your browser

# 논문이 뺀 사람들 - 항원제시 경로에 변이가 있는 환자
import imm

d = imm.pan()
print("H&E 지도가 있는 TCGA 환자 :", len(d), "명")
print()
변이 = d[d.항원제시변이 == 1]
정상 = d[d.항원제시변이 == 0]
print(f"  항원제시 경로에 변이 있음 : {len(변이):>5}명  ({100*len(변이)/len(d):.1f}%)")
print(f"  멀쩡함                  : {len(정상):>5}명")
print()
print("두 무리의 림프구 침윤 (H&E TIL %) 중앙값")
print(f"  변이 있음 : {변이.TIL.median():.2f}%")
print(f"  멀쩡함    : {정상.TIL.median():.2f}%")

MHC 는 두 종류입니다 — 그리고 그 차이가 T세포를 둘로 나눕니다

	MHC-I	MHC-II
어디에	거의 모든 세포	수지상세포 · 대식세포 · B세포만
무엇을 얹나	세포 안에서 만든 단백질 조각	세포가 삼킨 바깥 것의 조각
누가 읽나	CD8 T세포 (죽이는 쪽)	CD4 T세포 (지휘하는 쪽)
뜻	"내 안에서 이런 게 만들어지고 있다"	"밖에서 이런 걸 주웠다"

암세포를 직접 죽이는 것은 CD8 T세포이고, 그래서 논문이 세는 것도 CD8 입니다 (Fig 4F · /cytohist 10강). CD8 이 보는 게시판이 MHC-I 이므로, MHC-I 이 망가진 종양은 처음부터 이 연구의 대상이 아닙니다.

High school게시판이 두 종류인 이유

MHC 가 둘이라는 게 갑자기 나와서 헷갈릴 수 있습니다. 차이는 딱 하나로 정리됩니다.

MHC-I = 내가 만든 것 · MHC-II = 내가 주운 것

비유 — 도시락과 습득물

	MHC-I	MHC-II
비유	내가 싸 온 도시락을 보여 준다	길에서 주운 물건을 신고한다
뜻	"내 안에서 이런 게 만들어지고 있다"	"밖에서 이런 걸 주웠다"
누가 내거나	거의 모든 세포	수지상세포 · 대식세포 · B세포만
누가 읽나	CD8 T세포 — 죽이는 쪽	CD4 T세포 — 지휘하는 쪽

왜 이렇게 나눴을까

논리를 따라가면 자연스럽습니다.

세포 안이 감염되거나 암이 되었다면 → 그 세포를 죽여야 합니다. 그러니 "내가 만든 것" 을 보고 죽이는 CD8 이 붙습니다.
밖에서 주워 온 것이라면 → 그 세포는 멀쩡합니다. 죽이면 안 되죠. 대신 "이런 게 돌아다닌다" 고 알리는 역할이니 CD4 가 붙습니다.

죽일 대상과 알릴 대상을 게시판 종류로 구별한다

그래서 이 논문은 CD8 을 셉니다

암세포를 직접 죽이는 것이 CD8 T세포이고, CD8 이 읽는 게시판이 MHC-I 입니다.

그러니 MHC-I 이 망가진 종양은 처음부터 이 연구의 대상이 아닙니다. 앞 note 의 필터와 여기가 이어져요 — 같은 이야기를 두 번 다른 각도로 한 겁니다.

B2M 은 MHC-I 접시의 다리입니다. 이것 하나가 없으면 접시 전체가 표면에 못 올라갑니다.

Python Runs in your browser

# 항원제시 경로 49개 유전자 - 논문이 쓴 목록의 뼈대
그룹 = {
    "MHC-I 자체":      ["HLA-A", "HLA-B", "HLA-C", "B2M"],
    "MHC-II 자체":     ["HLA-DRA", "HLA-DRB1", "HLA-DQB1", "HLA-DPB1"],
    "조각 나르기":      ["TAP1", "TAP2", "TAPBP"],
    "조각 만들기":      ["PSMB8", "PSMB9", "PSMB10", "ERAP1", "ERAP2"],
    "접시 접기 도우미":  ["CALR", "CANX", "PDIA3"],
    "스위치":          ["CIITA", "NLRC5", "RFX5", "RFXAP", "RFXANK"],
}
for 이름, 유전자 in 그룹.items():
    print(f"{이름:<12} {' · '.join(유전자)}")
print()
print("이 중 하나만 망가져도 게시판이 흐려집니다.")
print("그래서 논문은 '하나라도 변이가 있으면' 뺐습니다 - 아주 보수적인 기준입니다.")

High school'변이가 있다' 와 '망가졌다' 는 다릅니다

이 note 가 이 강의 전체에서 가장 값진 대목 중 하나입니다. 논문의 필터를 비판적으로 보고 있어요.

필터의 문제

논문은 "변이가 하나라도 있으면 뺀다" 를 썼습니다. 그런데 유전자에 변이가 있다고 기능이 망가지는 건 아닙니다.

변이 종류	무슨 일	얼마나 흔한가
기능을 망가뜨리는 변이	단백질이 안 만들어지거나 못 쓴다	드물다
아무 영향 없는 변이	글자만 바뀌고 기능은 그대로	훨씬 많다

비유 — 오타가 있는 책

책에 오타가 하나 있다고 못 읽는 책이 되나요? 대부분은 그냥 읽힙니다. 그런데 "오타가 하나라도 있으면 불량품" 규칙을 쓰면 멀쩡한 책도 잔뜩 버리게 됩니다.

이 필터는 필요 이상으로 많이 뺀다

그런데도 왜 이렇게 하나

어느 쪽으로 틀릴지를 고른 겁니다.

덜 빼면 — 남은 사람 중에 "이미 설명되는" 사람이 섞입니다. 그러면 결론이 오염됩니다.
더 빼면 — 멀쩡한 사람도 함께 빠집니다. 아깝지만 결론은 안전합니다.

이 연구에서는 결론의 안전이 더 중요하니 후자를 골랐어요.

필터는 언제나 맞바꿈이다 — 어느 쪽으로 틀릴지 고르는 일

1강의 문턱 이야기와 정확히 같은 구조라는 것을 눈치채셨나요? 화재경보기 감도, 면역계의 문턱, 논문의 필터 — 전부 "둘 다 좋게는 못 한다" 입니다. 이 강의는 이 구조를 계속 되풀이합니다.

🤔 Check yourself

MHC-I 의 β2M(B2M)이 망가진 암세포에서 벌어지는 일은?

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논문이 항원제시 경로 변이 환자를 미리 뺀 이유는?

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암세포를 직접 죽이는 T세포와 그가 읽는 게시판의 짝은?