Lesson 4 of 20

T세포 — 평생 하나만 알아보는 저격수

TCR 과 클론 · 왜 '증식' 이 곧 '반응' 인가

T세포 하나에는 수용체(TCR) 가 한 종류만 있습니다. 그 수용체는 평생 단 하나의 항원 조각에만 붙어요. 다른 것은 아무리 위험해도 그냥 지나칩니다.

그러면 세상의 모든 침입자를 어떻게 감당할까요? T세포를 아주 많이, 아주 다양하게 만들어 두는 것으로 해결합니다.

사람 몸에 T세포 수용체 종류 약 10⁸ 가지

유전자를 통째로 준비해 두는 것이 아니라, 조각들을 무작위로 이어 붙여 만듭니다. 그래서 태어날 때 아무도 모르는 미래의 바이러스에도 맞는 T세포가 이미 몇 개는 있습니다.

High school통역사 1억 명 — 각자 한 나라 말만 압니다

T세포에는 이상한 규칙이 있습니다.

T세포 하나는 평생 딱 하나의 항원 조각만 알아본다

다른 것은 아무리 위험해도 그냥 지나갑니다. 안 보이는 게 아니라 알아볼 수가 없어요. 수용체(TCR)가 그 하나에만 맞게 생겼거든요.

그럼 세상의 모든 침입자를 어떻게 감당하나

답이 무식할 만큼 단순합니다 — 아주 많이, 아주 다양하게 만들어 둡니다.

사람 몸의 T세포 수용체 종류 약 10⁸ 가지 (1억)

비유 — 통역사 1억 명

어떤 공항에 통역사가 있는데, 한 사람이 한 나라 말만 합니다. 스와힐리어 통역사는 스와힐리어만, 아이슬란드어 통역사는 아이슬란드어만요.

비효율적으로 보이죠. 그런데 1억 명을 미리 뽑아 두면? 어떤 나라 손님이 와도 누군가는 통한다는 뜻이 됩니다.

더 놀라운 것 — 아직 없는 말도 대비되어 있습니다

1억 가지 수용체는 유전자를 통째로 준비해 둔 게 아닙니다. 조각들을 무작위로 이어 붙여 만듭니다.

그래서 태어날 때 아무도 모르는 미래의 바이러스에 맞는 T세포도 이미 몇 개는 몸에 있습니다. 코로나가 2019년에 나타났지만, 그것에 맞는 T세포는 1990년생 몸에도 이미 있었던 겁니다.

무작위로 많이 만들어 두면 모르는 것까지 대비된다

이게 면역계 설계의 핵심 발상입니다. 그리고 대가가 따르는데, 그 대가 이야기는 /tcell 강의에서 20강 내내 다룹니다.

다양성의 대부분은 유전자 개수가 아니라 <b>이음매</b>에서 나옵니다.

Python Runs in your browser

# 조각을 무작위로 이어 붙이면 몇 가지가 되나 - TCR 베타 사슬의 대략적인 셈
V, D, J = 48, 2, 13          # 사람 TCR 베타 유전자 조각의 개수(대략)
조합 = V * D * J
print(f"V({V}) x D({D}) x J({J}) = {조합:,} 가지")
print()
# 이어 붙이는 자리에서 염기가 몇 개 더 끼거나 빠진다 - 이것이 다양성의 대부분
for 자리다양성 in [10, 100, 1000]:
    print(f"  이음매 다양성 {자리다양성:>5}배 -> {조합*자리다양성:>12,} 가지")
print()
print("알파 사슬과 짝을 이루면 여기에 다시 곱해집니다.")
print("실제 추정치는 10^8 가지 안팎입니다.")

High school곱하기로 1억을 만든다

위 코드는 곱셈 하나를 합니다. 유전자 조각을 몇 개씩 준비해 두고 하나씩 골라 이어 붙이면 몇 가지가 되는지요.

옷장으로 생각하면

상의 10벌 · 하의 8벌 · 신발 5켤레가 있으면 코디는 몇 가지일까요?

10 × 8 × 5 = 400가지 — 옷은 23벌뿐인데

더하기가 아니라 곱하기라서 조각 몇 개로 어마어마한 수가 나옵니다. T세포 수용체도 V · D · J 라는 조각을 하나씩 골라 이어 붙여요.

그런데 곱셈만으로는 모자랍니다

코드 결과를 보면 유전자 조합만으로는 수백만 가지쯤입니다. 1억에는 한참 못 미쳐요. 나머지는 어디서 올까요?

이어 붙이는 그 자리에서 온다

조각을 이을 때 깔끔하게 붙이지 않습니다. 끝을 조금 갉아 내고, 사이에 아무 염기나 몇 개 끼워 넣어요. 그 지저분함이 매번 다릅니다.

옷 비유로는 — 상의와 하의 사이에 매번 다른 벨트를 아무렇게나 끼워 넣는 셈입니다. 벨트 종류가 1,000가지면 코디도 1,000배가 되죠.

	가짓수
유전자 조각 조합만	수백만
+ 이음매의 지저분함	여기서 대부분이 나온다
+ 알파 사슬과 짝짓기	다시 곱해진다
실제 추정치	약 10⁸

깔끔하게 만들지 않는 것이 오히려 목적이라는 점이 재미있습니다. 정확한 기계를 만드는 게 아니라 고장 나는 기계를 일부러 만든 거예요.

클론 증식 — '반응했다' 는 곧 '불어났다' 는 뜻

10⁸ 가지가 있어도, 특정 항원에 맞는 T세포는 처음에 몇 개뿐입니다. 그 몇 개로는 종양을 어쩌지 못해요.

그래서 항원을 만난 T세포는 자기를 복제합니다. 같은 수용체를 가진 세포가 수천 개로 불어나요. 이것을 클론 증식이라 합니다.

그래서 이렇게 잽니다

"면역 반응이 일어났다" 를 재는 가장 직접적인 방법은 같은 수용체를 가진 T세포가 늘었는지 보는 것입니다.

논문이 인용한 사실

면역치료에 반응한 환자에서는 원래 종양 안에 있던 T세포가 아니라 새로 들어온 T세포 클론이 불어났습니다.

이 사실이 논문의 출발점입니다. 서론에 이렇게 적혀 있어요 — "이미 안에 있던 T세포는 이미 지쳐 있어 되살릴 수 없다. 그러니 새 T세포가 들어오게 해야 한다."

High school'반응했다' 는 곧 '불어났다' 는 뜻입니다

여기가 4강의 핵심이고, 논문 전체의 출발점이기도 합니다.

문제

1억 가지가 있어도, 특정 항원에 맞는 T세포는 처음에 몇 개뿐입니다. 1억 명 중 스와힐리어 통역사는 몇 명이겠어요.

그 몇 개로는 종양을 어쩌지 못합니다. 그래서 —

항원을 만난 T세포는 자기를 복제합니다

같은 수용체를 가진 세포가 수천, 수만 개로 불어나요. 이것을 클론 증식 이라고 합니다. (클론 = 같은 수용체를 가진 세포 무리. 복사본 뭉치라고 보면 됩니다.)

그래서 이렇게 잴 수 있습니다

"면역 반응이 일어났나?" = "그 클론이 불어났나?"

이건 아주 실용적인 이야기입니다. 면역 반응은 눈에 안 보이지만, T세포 수용체 서열을 세는 것은 기계로 할 수 있거든요. 같은 서열이 많아졌으면 반응한 겁니다.

비유 — 도서관 대출 기록

어떤 책이 인기 있는지 어떻게 알까요? 사람들 마음을 들여다볼 순 없습니다. 대신 대출 기록을 세면 됩니다.

보이지 않는 것(관심)을 보이는 것(대출 수)으로 바꿔서 재는 거죠. 과학에서 늘 하는 일입니다 — 재고 싶은 것을 직접 못 재면, 그것과 함께 움직이는 다른 것을 잽니다.

그리고 논문의 출발점

이 재는 방법으로 앞선 연구자들이 알아낸 사실이 있습니다 — 면역치료에 반응한 환자에서 불어난 것은 원래 종양 안에 있던 T세포가 아니라 새로 들어온 T세포였습니다.

이 한 문장이 논문 전체의 방향을 정합니다. 다음 note 에서 이어집니다.

이 폭발적인 곡선이 왜 면역이 강력한지, 그리고 왜 며칠이 걸리는지를 함께 설명합니다.

Python Runs in your browser

# 클론 증식 - 몇 개에서 시작해 며칠 만에 얼마나 불어나나
import numpy as np

시작 = 10                    # 이 항원에 맞는 T세포가 처음에 열 개
배가시간 = 8                  # 8시간마다 두 배 (활성화된 T세포의 실제 속도에 가깝다)

print(f"{'경과':>6}{'세포 수':>14}")
for 일 in [0, 1, 2, 3, 4, 5, 7]:
    n = 시작 * 2 ** (일 * 24 / 배가시간)
    print(f"{일:>4}일{n:>14,.0f}")
print()
print("일주일이면 열 개가 수천만 개가 됩니다.")
print("적응면역이 '느리다'는 것은 이 곡선이 올라오는 데 걸리는 시간입니다.")

High school논문 서론의 두 문장 — 여기서 방향이 정해집니다

논문 서론이 앞선 연구 둘을 인용하는데, 그 둘을 합치면 연구의 방향이 저절로 나옵니다. 추리처럼 따라가 봅시다.

사실 ①

종양 안에 이미 들어와 있던 T세포는 '후성유전학적 흉터' 가 남아 면역관문억제제로도 되살릴 수 없다.

'후성유전학적 흉터' 는 12강에서 제대로 배웁니다. 지금은 이렇게 이해하세요 — DNA 글자는 그대로인데, 읽는 방식이 잠겨 버린 상태. 브레이크를 풀어 줘도 엔진이 잠겨 있으면 차는 안 나갑니다.

사실 ②

치료에 반응한 환자에서 불어난 것은 원래 있던 클론이 아니라 새로 들어온 클론이었다.

둘을 합치면

"안에 있는 T세포를 깨우려 하지 말고,
밖의 T세포가 들어오게 하라"

이게 이 논문의 전략입니다. 그래서 이 연구는 T세포를 활성화하는 약을 찾지 않습니다. 대신 T세포가 못 들어오게 막는 기전을 찾아 나섭니다.

DDX54 는 그 막는 쪽의 이름이에요. 17강에서 만납니다.

이 추론 구조를 눈여겨보세요

새로운 실험을 한 게 아닙니다. 남이 이미 밝혀 놓은 사실 둘을 나란히 놓았을 뿐이에요. 그런데 나란히 놓자 아무도 안 한 결론이 나왔습니다.

알려진 사실을 새로 조합하는 것도 연구다

연구는 늘 새 자료를 만드는 일이라고 생각하기 쉬운데, 그렇지 않습니다. 이미 있는 조각들을 남들과 다르게 배열해서 나오는 결론이 논문 한 편이 되는 경우가 아주 많아요.

🤔 Check yourself

T세포 하나가 알아보는 항원의 개수는?

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면역 반응이 일어났는지를 T세포 수용체 서열로 재는 원리는?

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논문이 'T세포를 활성화하는 것' 보다 '들어오게 하는 것' 에 집중한 근거는?