15강 / 20강

면역관문억제제 — 실제로 무엇을 하는 약인가

논문이 쓴 항-PD1 항체 · 투여 일정 · 아이소타입 대조

항암제라고 하면 암세포를 죽이는 독을 떠올립니다. 면역관문억제제(ICI)는 전혀 다릅니다.

세포독성 항암제

빠르게 분열하는 세포를 죽인다.
암세포도 죽고 머리카락·장점막도 죽는다.
효과가 즉시 보이고, 끊으면 사라진다

면역관문억제제

암세포에는 아무 작용도 하지 않는다.
T세포의 브레이크만 푼다.
효과가 늦게 오고, 끊어도 지속될 수 있다

세 번째 줄이 중요합니다. 면역이 한 번 제대로 붙으면 기억이 남습니다(11강). 그래서 반응한 환자 중 일부는 치료를 끊고도 몇 년씩 재발하지 않아요. 이것이 이 약이 판을 바꾼 이유입니다.

고등학생암세포를 죽이지 않는 항암제

항암제라고 하면 암세포를 죽이는 독을 떠올립니다. 면역관문억제제는 전혀 다릅니다.

	세포독성 항암제	면역관문억제제 (ICI)
표적	빠르게 분열하는 세포	암세포에 아무 작용도 안 한다
하는 일	직접 죽인다	T세포의 브레이크만 푼다
부작용	머리카락 · 장점막도 함께 죽는다	자가면역 (1강의 문턱 이야기)
효과 시점	즉시	늦게 온다
끊으면	사라진다	지속될 수 있다

비유 — 잡초와 정원사

세포독성 항암제	면역관문억제제
내가 직접 잡초를 뽑는다	정원사를 고용한다
손을 멈추면 잡초가 다시 자란다	정원사는 내가 없어도 계속 일한다
꽃도 같이 밟는다	정원사가 실수하면 꽃도 뽑는다

마지막 줄이 판을 바꿨습니다

면역이 한 번 제대로 붙으면 기억이 남습니다(11강).

반응한 환자 일부는 치료를 끊고도 몇 년씩 재발하지 않는다

이건 기존 항암제로는 상상할 수 없던 일입니다. 약을 끊으면 곧바로 재발했거든요.

암 치료에서 완치라는 말을 다시 쓸 수 있게 된 것 — 그게 이 약이 노벨상을 받고 판을 바꾼 이유입니다. 다만 8강 끝에서 말했듯 30~40% 에서만 그렇습니다.

/invivo 강의가 이 여덟 줄을 20강에 걸쳐 하나씩 풉니다.

Python 브라우저에서 실행

# 논문이 실제로 쓴 것 - SI 「Construction of syngeneic mouse models」
설계 = [
    ("항체",       "InVivoMAb anti-mouse PD1 (BioXCell BE0273)"),
    ("용량",       "200 µg"),
    ("경로",       "복강 주사 (IP)"),
    ("시작",       "암세포를 심은 다음 날부터"),
    ("간격",       "이틀마다"),
    ("대조군",     "rat IgG2a 아이소타입 100 µg (BioXCell BE0089)"),
    ("생쥐",       "8주령 암컷 C57BL/6N (LLC1) · DBA/2 (KLN205)"),
    ("세포 수",    "LLC1 1x10^5 · KLN205 5x10^5, 피하 주사"),
]
for a, b in 설계:
    print(f"  {a:<10} {b}")
print()
print("이 여덟 줄이 '실험을 다시 할 수 있게' 만드는 최소 정보입니다.")
print("하나라도 빠지면 다른 연구실이 같은 실험을 재현할 수 없습니다.")

고등학생아무것도 안 주는 대조군은 대조군이 아닙니다

이 note 가 실험 설계의 기본을 가르칩니다. 아주 중요한 대목이에요.

순진한 생각

"약을 준 쥐" 와 "아무것도 안 준 쥐" 를 비교하면 되지 않나? 안 됩니다.

왜 안 되나 — 약 말고도 달라진 게 있습니다

약 준 쥐가 겪은 것	안 준 쥐가 겪은 것
PD-1 이 막혔다 ← 이게 알고 싶은 것	—
주사를 맞았다 (스트레스)	—
단백질 덩어리가 몸에 들어왔다	—
사람이 만졌다	—

차이가 네 개인데 우리는 첫 줄 때문이라고 말하고 싶습니다. 근거가 없죠.

대조군은 알고 싶은 것 하나만 빼고 똑같아야 한다

그래서 아이소타입 대조

대조군에 모양은 같고 표적만 없는 항체를 줍니다. 같은 종(rat), 같은 아형(IgG2a), 같은 방식으로요.

	실험군	아이소타입 대조군
주사 맞음	O	O
항체 들어옴	O	O
PD-1 을 막음	O	X ← 여기만 다르다

이제 두 군의 차이는 "PD-1 을 막았기 때문" 이라고 말할 수 있습니다.

여러분이 아는 그것 — 위약(플라시보)

사람 대상 임상시험에서 설탕약을 주는 것과 똑같은 논리입니다. "약을 먹었다는 생각" 만으로도 몸이 반응하거든요. 그 효과를 빼내려면 가짜 약이 필요합니다.

논문 그림에서 WT + ISO 라고 적힌 군이 이것입니다. 이제 그 표시가 무슨 뜻인지 알게 됐어요.

좋은 실험은 차이를 만드는 것이 아니라 차이를 하나로 줄이는 것

모델을 고르는 일이 이미 주장의 일부입니다.

Python 브라우저에서 실행

# 이 논문의 세포주가 왜 'ICI 저항성' 모델인가
import imm

# LLC1 은 항-PD1 이 안 듣는 것으로 알려진 생쥐 폐암 세포주입니다.
# 논문 Fig 4B-D 에서 실제로 그것을 확인합니다.
결과 = [
    ("WT + 아이소타입",  "기준", "종양이 자란다"),
    ("WT + 항-PD1",     "단독", "기준과 거의 같다 - 약이 안 듣는다"),
    ("KD + 아이소타입",  "단독", "조금 느려지지만 크게 다르지 않다"),
    ("KD + 항-PD1",     "병용", "종양이 크게 억제되고 전원 생존"),
]
print(f"{'군':<18}{'':<6}{'결과'}")
print("-" * 66)
for a, b, c in 결과:
    print(f"{a:<18}{b:<6}{c}")
print()
print("두 번째 줄이 이 모델의 조건입니다 - 항-PD1 단독이 안 들어야")
print("'저항성을 극복했다'는 주장이 성립합니다.")
print("잘 듣는 모델을 골랐다면 아무것도 증명하지 못했을 거예요.")

고등학생일부러 안 듣는 모델을 골랐습니다

위 코드가 좀 이상한 이야기를 합니다. 이 논문이 쓴 세포주 LLC1 은 항-PD1 이 안 듣는 것으로 알려진 생쥐 폐암 세포주예요.

왜 일부러 안 듣는 걸 골랐을까

거꾸로 생각해 보세요. 잘 듣는 모델을 골랐다면요?

	잘 듣는 모델	안 듣는 모델 (LLC1)
항-PD1 단독	이미 종양이 준다	안 준다
DDX54 를 끄고 함께	더 준다	종양이 사라진다
주장할 수 있는 것	"조금 더 좋아졌다"	"저항성을 극복했다"

잘 듣는 모델을 골랐다면 아무것도 증명하지 못했을 것이다

비유 — 실력을 증명하는 방법

과외 선생님이 "내 방식이 효과 있다" 를 증명하려 합니다.

원래 1등인 학생을 가르쳐 1등을 유지했다 → 아무것도 증명 못 함
계속 낙제하던 학생을 가르쳐 성적이 올랐다 → 이제 할 말이 생김

어려운 대상을 고르는 것이 손해가 아니라 전략입니다.

모델을 고르는 일이 이미 주장의 일부다

그리고 논문이 그걸 실제로 확인했습니다

"LLC1 은 안 듣는다고 알려져 있다" 로 넘어가지 않고, Fig 4B-D 에서 직접 확인했습니다. 항-PD1 단독군에서 종양이 안 줄어드는 것을 보인 거예요.

남이 한 말을 그대로 쓰지 않고 내 조건에서 다시 확인하는 것 — 이 강의가 계속 강조하는 습관이 여기서도 나옵니다.

읽는 사람이 할 일

논문을 볼 때 "왜 이 모델을 골랐나" 를 물으세요. 쉬운 대상을 골라 좋은 결과를 낸 논문도 많습니다. 그런 논문의 결론은 그 쉬운 대상에서만 참이에요.

고등학생낫고 있는데 악화로 읽히는 함정

마지막 note 가 측정의 함정 하나를 보여 줍니다. 아주 실제적인 문제예요.

가성 진행 (pseudoprogression)

면역치료 초기에 종양이 커 보이는 일이 흔합니다. 그런데 암이 자란 게 아니에요 —

면역세포가 몰려들어 부피가 는 것이다

즉 치료가 듣고 있다는 신호인데, 자로 재면 커졌다고 나옵니다.

비유 — 부어오른 상처

상처가 났는데 다음 날 빨갛게 붓습니다. 나빠진 걸까요?

아닙니다. 면역세포가 몰려온 것이고, 낫는 과정입니다. "부기 = 악화" 라는 자를 쓰면 낫고 있는 걸 악화로 읽습니다.

그래서 실제로 문제가 생겼습니다

기존 항암제 기준(RECIST)으로 재면 "악화" 로 판정됩니다. 그러면 의사가 약을 끊습니다. 실제로는 듣고 있는데도요.

자가 틀리면 맞는 치료를 중단하게 된다

그래서 면역치료 전용 평가 기준(iRECIST)이 따로 만들어졌습니다. "커졌어도 조금 더 지켜본다" 같은 규칙이 들어가 있어요.

여기서 배울 것

새로운 것에는 새로운 자가 필요할 수 있다

기존의 자를 그대로 쓰는 것이 가장 편하고, 대부분은 그래도 됩니다. 그런데 작동 원리가 다른 것을 같은 자로 재면 엉뚱한 답이 나와요.

이 논문이 종양 부피만이 아니라 침윤 세포까지 센 이유도 여기 있습니다. 부피 하나로는 무슨 일이 벌어지는지 알 수 없으니까요.

7강에서 "표본을 가르는 자가 결론을 가른다" 고 했죠. 여기서는 "재는 자가 판정을 가른다" 입니다. 같은 이야기예요.

🤔 확인 문제

면역관문억제제가 기존 항암제와 가장 다른 점은?

🤔 확인 문제

대조군에 '아무것도 안 주지' 않고 아이소타입 항체를 주는 이유는?

🤔 확인 문제

논문이 항-PD1 이 안 듣는 LLC1 세포주를 고른 이유는?