Lesson 6 of 20

종양미세환경 — 암은 세포가 아니라 조직이다

종양 안에 사는 것들 · 왜 암세포만 봐서는 안 되나

"암 덩어리" 라고 하면 암세포가 뭉쳐 있는 그림이 떠오릅니다. 실제로 조직을 보면 전혀 다릅니다.

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암세포

전체의 30~70%. 나머지는 암이 아닙니다

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섬유아세포

콜라겐으로 벽을 짓습니다

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혈관 내피

영양을 나르고, 면역세포가 내리는 정류장

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면역세포

T세포 · 대식세포 · 호중구 — 편이 갈립니다

이 전부를 묶어 종양미세환경(TME, tumor microenvironment) 이라 부릅니다. 그리고 면역치료의 성패는 암세포보다 이 환경이 정합니다.

High school암은 덩어리가 아니라 동네입니다

"암 덩어리" 라고 하면 암세포가 빽빽이 뭉쳐 있는 그림이 떠오릅니다. 실제 조직을 현미경으로 보면 전혀 다릅니다.

암세포는 전체의 30~70% 뿐 — 나머지는 암이 아니다

누가 같이 살고 있나

주민	하는 일	동네로 치면
암세포	제멋대로 늘어난다	불법 건축주
섬유아세포	콜라겐으로 벽을 짓는다	담장 쌓는 인부
혈관 내피	영양을 나르고, 면역세포가 내리는 정류장	도로와 버스정류장
면역세포	T세포 · 대식세포 · 호중구 — 편이 갈린다	경찰과 매수된 경비

이 전부를 묶어 종양미세환경(TME) 이라고 부릅니다. 그리고 이 강의에서 가장 중요한 한 문장이 나옵니다 —

면역치료의 성패는 암세포보다 이 환경이 정한다

왜 그런가 — 사람으로 바꿔 생각하면

어떤 사람이 위험한지 알려면 그 사람만 보면 될까요? 혼자 방에 있을 때는 아무 일도 안 일어납니다. 어떤 동네에, 누구와, 어떤 규칙 아래 있느냐가 실제 결과를 정하죠.

암도 그렇습니다. 같은 암세포라도 담장이 두꺼운 동네에 있으면 경찰이 못 들어오고, 도로가 잘 뚫린 동네에 있으면 금방 잡힙니다.

그래서 이 논문은 암세포 하나가 아니라 조직을 통째로 봅니다. H&E 슬라이드 · 공간전사체 · 단일세포 — 세 가지 자료를 다 쓰는 이유예요.

숫자는 /spatial 강의가 Xenium 원자료로 실제 센 값입니다.

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# 실제 종양 하나의 세포 구성 - 공간전사체로 센 값 (/spatial 강의)
구성 = [("종양세포", 12881), ("증식 종양세포", 3001), ("섬유아세포", 3972),
        ("대식세포", 2864), ("림프구", 752), ("골수세포", 654), ("내피세포", 704)]
전체 = sum(n for _, n in 구성)
print(f"생쥐 폐암 조직 한 장의 세포 {전체:,}개 (WT + 아이소타입)")
print()
for 이름, n in 구성:
    막대 = "#" * int(60 * n / 전체)
    print(f"  {이름:<12}{n:>7,}  {100*n/전체:>5.1f}%  {막대}")
print()
암 = 구성[0][1] + 구성[1][1]
print(f"암세포는 {100*암/전체:.0f}% 입니다. 나머지 {100-100*암/전체:.0f}% 가 미세환경이에요.")
print(f"그중 림프구는 겨우 {100*752/전체:.1f}% - 이것이 '면역사막' 입니다.")

High school숫자로 보는 '면역 사막'

위 코드가 실제 종양 조직 한 장의 세포를 세었습니다. 공간전사체로 진짜 센 값이지 어림이 아닙니다.

표를 읽을 때 볼 것

암세포가 전체의 얼마인가 — 생각보다 적습니다
림프구(T세포 무리)가 몇 % 인가 — 여기가 핵심입니다

림프구가 겨우 몇 % — 이것이 면역 사막이다

'사막' 이라는 이름이 잘 붙은 이유

사막에 생물이 아예 없는 건 아닙니다. 있긴 있어요. 다만 너무 적어서 생태계가 굴러가지 않습니다. 종양 안의 림프구도 그렇습니다 — 0이 아니라 있으나 마나 한 수입니다.

그리고 사막에 나무를 심으려면 나무를 가져다 놓는 것만으로는 안 되죠. 물길을 내야 합니다. 이 논문이 하려는 일이 정확히 그것 — 면역세포를 넣어 주는 게 아니라 들어올 길을 여는 것입니다.

대식세포가 림프구보다 훨씬 많다는 것도 보세요

면역세포 하면 T세포를 떠올리지만, 종양 안에서 수가 가장 많은 것은 대개 대식세포입니다. 10강의 주제이고, 이 논문 Fig 7 이 다루는 무리예요.

"면역세포가 없다" 가 아니라 "싸우는 면역세포가 없다" 가 정확한 말입니다. 숫자를 직접 세어 보지 않으면 이런 구별이 안 생깁니다.

미세환경이 면역을 막는 세 가지 방법

방법	누가	어떻게	이 논문에서
물리적 벽	섬유아세포	콜라겐을 두껍게 깔아 T세포가 못 지나가게	7강 면역배제
화학적 방해	암세포 · 단핵구	아데노신 · TGF-β 를 뿌려 T세포를 재운다	10강 순환 단핵구
직접 브레이크	암세포	PD-L1 · CD47 · CD38 을 표면에 올린다	8 · 9강

세 방법 모두 암세포 하나만 봐서는 안 보입니다. 그래서 이 논문은 조직을 통째로 봅니다 — H&E 슬라이드(/til) · 공간전사체(/spatial) · 단일세포(/immune) 셋을 다 씁니다.

High school면역을 막는 세 가지 방법 — 벽 · 안개 · 족쇄

미세환경이 면역을 막는 방법이 셋입니다. 각각 성격이 다르니 막는 방법도 다릅니다.

	누가	어떻게	비유	몇 강
물리적 벽	섬유아세포	콜라겐을 두껍게 깔아 못 지나가게	담장을 쌓는다	7강
화학적 방해	암세포 · 단핵구	아데노신 · TGF-β 를 뿌려 재운다	수면가스를 뿌린다	10강
직접 브레이크	암세포	PD-L1 · CD47 · CD38 을 표면에 올린다	손발을 묶는다	8 · 9강

벽 · 안개 · 족쇄 — 셋 다 암세포 하나만 봐서는 안 보인다

이게 왜 중요한가

암 연구는 오랫동안 암세포만 들여다봤습니다. 암세포를 죽이는 약을 찾는 게 목표였으니까요.

그런데 위 셋 중 암세포가 직접 하는 것은 하나뿐입니다. 나머지 둘은 주변 세포가 하거나, 암세포가 주변을 시켜서 합니다.

암세포만 죽이는 약을 아무리 잘 만들어도 담장과 안개는 그대로예요. 그래서 요즘 암 연구의 무게중심이 미세환경으로 옮겨 왔습니다.

그리고 이 논문의 전략이 여기서 나옵니다

세 가지를 각각 막는 약을 따로 만들면 힘들죠. 그래서 세 가지를 한꺼번에 켜는 스위치를 찾습니다. 그게 마스터 조절자 이고, 이 논문에서는 DDX54 입니다.

High school접시에서는 아무 일도 안 일어났습니다

이 note 가 이 강의에서 가장 극적인 이야기입니다. 실험 결과 두 개를 나란히 놓아 볼게요.

어디서	DDX54 를 껐더니
배양접시	거의 아무 일도 안 일어남. 증식이 조금 느려질 뿐
생쥐 몸속 (+항-PD1)	종양이 사라짐

같은 세포인데 결과가 정반대다

왜 이런 일이

DDX54 가 하는 일은 암세포 자신을 죽이는 것이 아니기 때문입니다. 암세포가 주변에 거는 방해를 조절하는 유전자예요.

배양접시에는 주변이 없습니다. T세포도 대식세포도 없어요. 방해할 상대가 없으니 방해를 안 해도 티가 안 납니다.

비유 — 분위기를 흐리는 학생

어떤 학생이 혼자 자습실에 있으면 아무 일도 안 일어납니다. 성적도 그냥 그렇고, 특별할 게 없어요.

그런데 반에 들어가면 분위기가 확 바뀝니다. 그 학생 하나가 빠지면 반 전체 성적이 오릅니다.

이 학생의 '효과' 는 혼자 있을 때는 측정할 수 없습니다. 개인의 성질이 아니라 관계에서 나타나는 성질이니까요.

어떤 효과는 혼자 두면 사라진다 — 그래서 실험 환경이 결론을 정한다

여기서 배울 것

배양접시 실험은 깨끗하고 빠르고 재현이 잘 됩니다. 좋은 도구예요. 그런데 깨끗하다는 것은 많은 것을 뺐다는 뜻이기도 합니다.

이 연구가 접시만 봤다면 DDX54 는 아무것도 아닌 유전자로 남았을 겁니다. "실험이 잘 안 됐다" 로 넘어갔겠죠.

결과가 안 나올 때 내 실험 환경이 그 효과를 볼 수 있는 환경인가를 먼저 묻는 것 — 아주 값진 습관입니다.

🤔 Check yourself

종양 조직에서 암세포가 차지하는 비율은 대략?

🤔 Check yourself

DDX54 를 끈 세포가 배양접시에서는 별 변화가 없었는데 생쥐에서는 종양이 억제된 이유는?

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섬유아세포가 면역을 막는 방식은?