Lesson 17 of 20

가짜 인산화효소 — 아미노산 몇 개가 빠지면 효소가 아니다

「Ror1 lacks several key amino acids … Ror1 is a pseudo-kinase devoid of catalytic activity」

논문 서론에 아주 중요한 문장이 있습니다 —

"Ror1 은 몇 개의 핵심 아미노산이 없어서
실제 효소 기능에 의문이 제기된다. …
Ror1 은 촉매 활성이 없는 가짜 인산화효소(pseudo-kinase) 다."

논문이 스스로 인용한 사실입니다. 그런데 이 사실이 논문 뒷부분에서 거의 다뤄지지 않습니다. 왜 문제인지 봅시다.

이 셀이 이 논문의 가장 근본적인 문제를 가리킵니다.

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motifs = [
    ("VAIK Lys", "beta3",       "ATP 인산기 고정",  "인산화효소 필수"),
    ("HRD Asp",  "촉매 고리",     "양성자 받개",      "인산화효소 필수"),
    ("DFG Asp",  "활성 고리",     "Mg2+ 배위",       "인산화효소 필수"),
    ("Gly-rich", "P-loop",      "ATP 덮개",        "대개 있음"),
]
print(f"{'모티프':11s}{'위치':10s}{'하는 일':16s}{'필수?'}")
print("-" * 58)
for m, loc, job, need in motifs:
    print(f"{m:11s}{loc:10s}{job:16s}{need}")
print()
print("Ror1: 이 중 일부가 없다 -> 촉매 활성 없음 (가짜 인산화효소)")
print()
print("그런데 이 논문은 이 주머니에 45,000개 화합물을 도킹했습니다.")
print("도킹한 주머니가 ATP 자리라면, 붙잡아도 '끌 기능' 이 원래 없습니다.")

High school위 코드가 방금 무슨 일을 했나요

인산화효소가 일하려면 반드시 있어야 할 부품 셋을 표로 만들었습니다.

부품	하는 일
VAIK 리신	ATP 를 붙잡는다
HRD 아스파르트산	양성자를 받는다
DFG 아스파르트산	마그네슘을 붙잡는다

셋 중 하나만 없어도 촉매가 멈춥니다.

그리고 마지막 두 줄

이 논문은 그 주머니에 45,000개 화합물을 도킹했습니다.

ATP 자리를 막아 인산화를 끄는 것이 억제제의 표준 논리인데, 원래 인산화를 안 하는 단백질이면 막아도 끌 게 없습니다.

논문 자신의 그림을 코드로 옮기면, Ror1 이 인산화효소로 일하지 않는다는 것이 그림 안에 이미 적혀 있습니다.

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# 논문 Fig. 9 의 경로를 코드로 정리합니다 — Ror1 이 하는 일이 무엇인지.
edges = [
    ("IL-6",   "IL6R + gp130", "결합"),
    ("IL6R + gp130", "JAK",    "활성화"),
    ("JAK",    "STAT3",        "인산화"),
    ("STAT3",  "Ror1 promoter","전사 촉진"),
    ("STAT3",  "Wnt5a",        "발현 유도"),
    ("Wnt5a",  "Ror1",         "리간드로 결합"),
    ("Ror1",   "c-Src",        "활성화"),
    ("c-Src",  "PI3K/AKT",     "활성화"),
    ("PI3K/AKT","CREB",        "활성화"),
    ("CREB",   "생존 유전자",    "전사"),
    ("Ror1",   "ASK1",         "억제"),
    ("ASK1",   "p38 -> 세포자멸","(Ror1 이 막는 길)"),
]
print("Nath 2017 Fig. 9 — Ror1 주변의 신호")
print()
for a, b, how in edges:
    arrow = "--|" if how == "억제" else "-->"
    print(f"  {a:15s} {arrow} {b:16s} ({how})")
print()
print("주목: Ror1 이 하는 일 어디에도 '인산화' 가 없습니다.")
print("발판(scaffold) 과 억제자로 일합니다 — 가짜 인산화효소답게요.")

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가짜 인산화효소(pseudokinase)란?

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Ror1 이 가짜 인산화효소라는 사실이 이 논문의 전략에 던지는 문제는?