4강 / 20강

무엇을 재는가 — 진짜 결과와 대신 재는 것

FVC 는 왜 1차 평가변수가 되었나, 그리고 그 대가는

폐섬유증 약의 3상에서 진짜로 알고 싶은 것은 이것입니다 — 이 약을 먹으면 더 오래 사는가.

그런데 그걸 재려면 몇 년을 기다리고 수천 명이 필요합니다. 그래서 대신 폐활량(FVC) 을 잽니다. 이것이 대리 평가변수입니다.

🎯

진짜 결과

환자가 느끼거나 겪는 것 — 오래 사는가, 숨이 덜 찬가

📏

대리 결과

그것과 이어져 있다고 믿는 측정값 — 폐활량, 혈압, 종양 크기

대리 평가변수는 빠르고 싸고 예민합니다. 그리고 틀릴 수 있습니다.

고등학생진짜 결과와 대신 재는 것

우리가 정말 알고 싶은 것은 "환자가 더 오래, 더 잘 사는가"입니다. 그런데 그걸 재려면 오래 걸려요.

	진짜 결과	대리 지표
예	사망 · 입원 · 삶의 질	혈압 · 콜레스테롤 · FVC
측정	오래 걸림	빠름
필요 인원	많음	적음
의미	확실	추정

대리 지표는 시간과 비용을 줄여 주는 대신 확실성을 포기합니다.

고등학생FVC가 IPF의 평가변수가 된 이유

FVC는 한 번에 최대한 내뿜을 수 있는 공기의 양입니다.

조건	FVC가 만족하나
병의 진행과 관련	예 — 폐가 굳으면 줄어듦
사망과 관련	예 — FVC 감소가 예후와 연관
재기 쉬움	예 — 폐기능 검사
비교적 빨리 변함	예 — 1년이면 차이가 보임

사망을 1차 평가변수로 하면 수천 명을 수년간 봐야 합니다 — 실행이 어렵습니다.

대리 평가변수가 인정받으려면

조건	무슨 뜻인가
① 상관	대리 지표가 나쁜 사람이 실제로 결과가 나쁘다
② 매개	약이 그 지표를 통해 결과를 바꾼다 — 딴 길로 가지 않는다
③ 재현	여러 약·여러 시험에서 같은 관계가 되풀이된다

①만 있는 대리 지표가 가장 위험합니다. 상관은 흔하고 매개는 드물거든요. CAST 의 부정맥은 ①은 완벽했고 ②가 없었습니다.

FVC 는 ①과 ③이 꽤 튼튼합니다 — 여러 연구에서 FVC 가 빨리 줄어든 환자가 실제로 더 일찍 죽었어요. 그래서 규제기관이 폐섬유증의 1차 평가변수로 받아들입니다. 그래도 ②는 완전히 증명된 적이 없습니다.

고등학생대리 지표가 배신한 사례들

대리 지표	기대	실제
부정맥 억제 (CAST 시험)	돌연사 감소	사망 증가
HDL 상승	심장병 감소	효과 없음
골밀도 증가 (일부 약)	골절 감소	골절은 안 줄어듦

대리 지표를 개선했는데 진짜 결과는 나빠진 경우가 실제로 있습니다.

그래서 대리 지표로 허가된 약은 나중에 진짜 결과를 확인하는 시험을 요구받기도 합니다(가속승인).

상관계수가 아무리 높아도 <b>매개</b>가 아니면 대리 평가변수로 쓸 수 없습니다.

Python 브라우저에서 실행

# 상관만 있고 매개가 없으면 어떤 일이 생기나
import numpy as np
rng = np.random.default_rng(42)
N = 4000

# 병의 심한 정도가 대리지표와 진짜결과를 '둘 다' 만든다 (공통 원인)
severity = rng.normal(0, 1, N)
surrogate = -severity + rng.normal(0, 0.5, N)     # 심할수록 대리지표 나쁨
outcome   = -severity + rng.normal(0, 0.5, N)     # 심할수록 결과도 나쁨

r = np.corrcoef(surrogate, outcome)[0, 1]
print(f"대리지표와 진짜결과의 상관: r = {r:.2f}  (아주 강하다)")
print()

# 이제 약을 준다. 약은 대리지표만 바꾸고 병 자체는 건드리지 않는다
treated = rng.random(N) < 0.5
surrogate_t = surrogate + treated * 1.5           # 대리지표는 확 좋아진다
outcome_t   = outcome + treated * 0.0             # 진짜 결과는 그대로

print("약을 준 뒤:")
print(f"  대리지표  약 {surrogate_t[treated].mean():+.2f}  위약 {surrogate_t[~treated].mean():+.2f}"
      f"   차이 {surrogate_t[treated].mean()-surrogate_t[~treated].mean():+.2f}")
print(f"  진짜결과  약 {outcome_t[treated].mean():+.2f}  위약 {outcome_t[~treated].mean():+.2f}"
      f"   차이 {outcome_t[treated].mean()-outcome_t[~treated].mean():+.2f}")
print()
print("상관이 r=0.8 이어도 약이 그 경로로 가지 않으면 결과는 안 움직인다.")
print("상관은 대리 평가변수의 자격이 아니다.")

고등학생좋은 대리 지표의 조건

조건	내용
진짜 결과와 강하게 연관	필요 조건 — 충분하지는 않음
인과 경로 위에 있음	핵심 — 옆길이 아니라
치료 효과를 완전히 매개	가장 어려운 조건
여러 약에서 검증됨	한 약에서만이면 위험

세 번째 줄이 결정적입니다 — 약이 대리 지표 말고 다른 경로로도 작용하면 배신합니다.

🤔 확인 문제

어떤 약이 대리 평가변수를 크게 개선했지만 진짜 결과는 바꾸지 못할 수 있는 이유로 가장 알맞은 것은?