2강 / 20강

2상 — 처음으로 환자에게 묻는다

TOMORROW (NCT00514683) · 432명 · 다섯 군

1상은 건강한 사람에게 했습니다. 나을 병이 없는 사람들이었어요.

2상에서 처음으로 환자에게 줍니다. 그리고 처음으로 이렇게 묻습니다 — 이 약이 병에 무슨 짓을 하는가.

	1상	2상
누구에게	건강한 사람	환자
몇 명	수십	수백
얼마나	며칠~몇 주	몇 달~1년
묻는 것	견딜 수 있나	듣는 것 같은가 · 얼마를 줄까
실패하면	끝	끝 (가장 흔한 죽음)

2상은 두 가지를 동시에 합니다 — 효과의 신호를 찾는 일과 용량을 고르는 일. 그래서 대개 군이 여럿입니다.

고등학생처음으로 환자에게 묻는다

2상은 실제 환자에게 약을 주는 첫 단계입니다(항암제는 예외 — 1상부터 환자).

2상의 목적	내용
효과의 신호	가능성이 있나
용량 결정	3강 — 어느 용량으로 갈까
환자에서의 안전성	건강한 사람과 다를 수 있음
3상 설계 정보	표본 수 계산에 필요한 효과크기·분산

2상은 확정하는 단계가 아니라 결정하는 단계입니다 — 3상으로 갈지 말지.

고등학생432명 · 다섯 군

TOMORROW 시험의 설계입니다. 위약 + 네 가지 용량이에요.

군	목적
위약	배경 — 자연 경과
저용량	용량-반응 관계를 그리기 위해
중간
중간
고용량

여러 용량을 동시에 시험해 곡선의 모양을 봅니다 — 3강의 용량-반응입니다.

2상이 낸 답

위약군은 1년에 0.19 L 씩 폐활량이 줄었습니다. 가장 높은 용량(150 mg 1일2회) 군은 0.06 L 였어요.

0.19 → 0.06 L/년 (상대적으로 68.4% 감소)

급성악화도 함께 줄었습니다 — 100인년당 15.7건 에서 2.4건 으로(p=0.02).

그런데 이것으로 허가를 신청할 수는 없습니다. 왜일까요.

고등학생2상이 3상보다 작은 이유

	2상	3상
규모	수십~수백	수백~수천
목적	신호 탐색	확정
검정력	낮아도 됨	높아야 함 (보통 80~90%)
알파	느슨할 수도	엄격 (0.05)

2상에서 유의했다고 3상에서 재현되는 것은 절반이 안 됩니다.

2상의 값을 그대로 믿고 설계하면 3상이 <b>너무 작아집니다</b>. 이것이 3상 실패의 흔한 원인입니다.

Python 브라우저에서 실행

# 2상의 값으로 3상을 설계해 본다
import numpy as np
from scipy import stats

placebo, drug = 0.19, 0.06        # TOMORROW, L/년
delta_l = placebo - drug
print(f"2상에서 본 차이: {delta_l:.2f} L/년 = {delta_l*1000:.0f} mL/년")
print()

def n_per_arm(delta_ml, sd_ml, alpha=0.05, power=0.90):
    z = stats.norm.ppf(1 - alpha/2) + stats.norm.ppf(power)
    return int(np.ceil(2 * sd_ml**2 * z**2 / delta_ml**2))

sd = 250.0   # 1년 FVC 변화량의 흩어짐 (mL) - 대표값
print("검정력 0.90, 알파 0.05, 표준편차", sd, "mL 로 잡으면")
print()
print("  3상에서 기대하는 차이     한 군당     전체")
for frac, label in [(1.0, "2상 그대로"), (0.75, "75%만"), (0.5, "절반만"), (0.4, "40%만")]:
    d = delta_l * 1000 * frac
    n = n_per_arm(d, sd)
    print(f"  {label:>10} {d:6.0f} mL      {n:5d} 명   {n*2:5d} 명")
print()
print("2상의 효과가 3상에서 그대로 나올 것으로 믿으면 시험이 작아진다.")
print("그리고 대체로 그렇게 되지 않는다 - 3상은 늘 2상보다 밋밋하다.")

고등학생왜 2상 결과가 3상에서 안 나오나

이유	내용
승자의 저주	작은 시험에서 운 좋게 큰 효과가 나온 것을 골랐음
환자군이 다름	3상은 더 넓은 환자
평가변수가 다름	2상은 대리 지표, 3상은 임상 결과
기간이 다름	3상이 더 김
다중성	2상에서 여러 하위군을 봤음

첫 줄이 통계적으로 필연입니다 — 작은 시험은 극단적인 결과가 나오기 쉽습니다.

🤔 확인 문제

2상에서 다섯 군을 견주어 가장 높은 용량이 위약보다 좋았습니다. 이 결과로 할 수 있는 일은?