5강 / 20강
VEP — 변이를 단백질의 말로 옮긴다
제6장 「VEP(Variant Effect Predictor)로 각 변이의 기능적 영향을 주석 달았다」
4강이 끝나면 손에 이런 줄 4,847개가 남습니다.
chr13 4512097 . A T . PASS AF=0.847
이 줄로는 아무것도 할 수 없습니다. 13번 염색체 4,512,097번째 글자가 A 에서 T 로 바뀌었다. 그래서 어쨌다는 걸까요?
VEP(Variant Effect Predictor) 가 하는 일이 이 번역입니다. Ensembl 이 만든 도구이고, 하는 일은 딱 하나입니다 — 좌표를 유전자 위에 얹어서, 단백질이 어떻게 바뀌는지 계산한다.
VEP 가 붙여 주는 이름표 — consequence
이야기에서 필터에 쓴 missense|stop_gained|frameshift 가 이 이름표들입니다.
| 이름표 | 무슨 일 | 새 펩타이드가 생기나 |
|---|---|---|
synonymous | 코돈은 바뀌었는데 아미노산은 그대로 | ❌ 없음 |
missense | 아미노산 하나가 다른 것으로 | ✅ 그 자리 주변이 새 서열 |
stop_gained | 중간에 정지 신호가 생겨 단백질이 잘림 | ✅ 잘린 끝이 새 서열 |
frameshift | 글자 수가 3의 배수가 아니게 바뀌어 읽는 틀이 밀림 | ✅✅ 그 뒤 전부 새 서열 |
intron/intergenic | 단백질을 만드는 자리가 아님 | ❌ 없음 |
백신을 만들려면 새 펩타이드가 생기는 것만 필요합니다. 그래서 이야기의 필터가 저 세 개만 남긴 것입니다.
GAC 의 두 번째 글자가 T 가 되면 GTC = Val. 이것이 D816V 입니다.
Python
브라우저에서 실행
왜 프레임시프트가 백신에는 '좋은' 변이인가
미스센스는 아미노산 하나만 바꿉니다. 그 하나가 들어간 9글자 펩타이드는 정상 펩타이드와 여덟 글자가 같습니다. 면역계가 그 하나를 알아채야 하는데, 너무 비슷하면 '자기'로 보고 지나칩니다.
프레임시프트는 다릅니다. 읽는 틀이 밀리면 그 뒤 아미노산이 전부 다른 것이 됩니다. 정상 단백질에 존재한 적 없는 서열이 통째로 생깁니다.
미스센스 (KIT D816V)
SVDGQVYIP → SVVDGQVYIP 꼴.
새 서열은 한 글자. 대신 드라이버라서 종양이 절대 버리지 못합니다.
새 서열은 한 글자. 대신 드라이버라서 종양이 절대 버리지 못합니다.
프레임시프트
그 뒤로 수십 글자가 전부 새것. 면역원성은 훨씬 높습니다.
대신 대개 승객 변이라, 종양이 그 부분을 버려도 아무렇지 않습니다.
대신 대개 승객 변이라, 종양이 그 부분을 버려도 아무렇지 않습니다.
여기에 이 이야기 전체의 거래가 들어 있습니다. 면역계가 잘 알아보는 표적과, 종양이 버릴 수 없는 표적은 같은 것이 아닙니다. 로지의 백신이 신생항원 세 개를 함께 실은 이유가 그것입니다 — 6강과 13강에서 이어집니다.
🤔 확인 문제
VEP 가 붙이는
synonymous 이름표가 백신 설계에서 쓸모없는 이유는?해설 면역계는 DNA 를 보지 않고 단백질 조각을 봅니다.
아미노산 서열이 그대로면 종양 세포가 내거는 펩타이드도 정상 세포와 똑같습니다.
DNA 는 분명히 바뀌었는데 면역계 입장에서는 아무 일도 없는 것입니다.
🤔 확인 문제
프레임시프트 변이는 미스센스보다 면역원성이 대체로 높습니다. 그런데도 로지의 백신에는 미스센스 변이가 실렸습니다. 가장 설득력 있는 이유는?
해설 면역원성만 보면 프레임시프트가 낫습니다. 그러나 그 변이를 가진 세포가
종양의 일부이거나 없어도 그만인 변이라면, 그 세포들만 죽고 나머지가 자랍니다(면역 회피).
KIT D816V 는 버리면 종양이 못 자라는 변이이고 거의 모든 종양 세포에 있습니다.
'잘 보이는 표적'과 '못 버리는 표적' 사이의 거래입니다.