6강 / 20강

4,847개에서 셋으로 — 운전자와 승객

제6장 「KIT p.Asp816Val. VAF 0.847」

종양 세포는 빨리 분열합니다. 분열할 때마다 DNA 를 통째로 베끼고, 베낄 때마다 오타가 납니다. 게다가 종양 세포는 대개 교정 장치도 고장나 있습니다.

그래서 4,847개가 나옵니다. 이 중 종양을 실제로 굴리는 것은 손에 꼽습니다.

🚗

운전자 변이 (driver)

이 변이 때문에 세포가 멈추지 않고 분열한다. 없애면 종양이 곤란해진다

🧍

승객 변이 (passenger)

이미 분열이 빨라진 뒤에 따라 생긴 오타. 없어도 종양은 멀쩡하다

비유가 깨지는 자리를 하나 적어 둡니다. 승객이 운전자가 되기도 합니다. 쓸모없던 변이가 나중에 약이 들어왔을 때 내성을 주는 경우가 그렇습니다. 그러니 승객이라는 딱지는 '지금 이 시점에서는' 이라는 단서가 늘 붙습니다.

고등학생고장난 차의 부품 4,847개

차가 멈추지 않고 계속 달립니다. 정비소에서 뜯어 보니 고장난 부품이 4,847개입니다. 다 고쳐야 할까요?

아닙니다. 대부분은 계속 달려서 닳은 것입니다. 왜 안 멈추는가의 원인은 몇 개뿐입니다.

	차로 치면	종양에서
운전자 변이	브레이크 · 가속 페달	KIT · TP53
승객 변이	닳은 타이어 · 긁힌 도색	나머지 4,843개

비유가 깨지는 자리

차는 부품을 고칠 수 있지만, 종양은 못 고칩니다. 죽이는 수밖에 없어요. 그래서 "어느 부품이 원인인가" 보다 "어느 부품을 표시로 삼아 이 차를 알아볼까" 가 진짜 물음이 됩니다.

깔때기 — 무엇을 기준으로 줄였나

이야기에서 ChatGPT 가 준 기준이 그대로 필터가 됩니다.

기준	무엇을 버리나	왜
VAF > 0.10	드물게 나타나는 변이	종양 일부에만 있으면 죽여도 나머지가 자란다
단백질 서열 변화	synonymous · intron · intergenic	새 펩타이드가 안 생긴다 (5강)
알려진 암 유전자	나머지 대부분	KIT · TP53 · PDGFRA 처럼 전에도 종양을 굴린 적 있는 유전자
ClinVar / COSMIC 등재	보고된 적 없는 변이	다른 환자에서도 같은 변이가 나왔다면 우연이 아닐 확률이 높다

마지막 두 기준은 양날의 칼이다

'알려진 암 유전자' 로 거르면 아직 아무도 모르는 진짜 드라이버를 통째로 버립니다. 데이터베이스는 지금까지 사람들이 본 것의 목록이지 자연의 목록이 아닙니다.

게다가 COSMIC·ClinVar 는 사람 데이터베이스입니다. 개의 종양은 훨씬 적게 연구되었습니다. KIT D816V 처럼 개 비만세포종에서 이미 잘 알려진 변이라 운이 좋았던 것이지, 모든 개 종양에서 이 방법이 통하지는 않습니다.

이 지름길이 여기서 잘 통한 것은 정답을 이미 알고 있었기 때문이라는 점을 기억해 두세요. 20강에서 다시 이야기합니다.

고등학생'알려진 암 유전자' 로 거르는 건 지름길이자 함정이다

4,847개 중에서 KIT · TP53 같은 유명한 이름만 남기면 순식간에 몇 개로 줄어듭니다. 아주 편한 방법입니다.

그런데 이건 이런 것과 같습니다

범인을 찾는데 "전과자 명단에 있는 사람만" 조사하는 것. 빠르고, 자주 맞습니다. 그런데 초범은 절대 못 잡습니다.

게다가 그 명단은 사람 데이터베이스입니다. 개의 종양은 연구가 훨씬 적어서 개에게만 중요한 유전자가 있어도 명단에 없습니다.

"찾은 것" 과 "찾을 수 있는 곳에서만 찾은 것" 은 다릅니다

이 이야기가 잘 풀린 건 KIT D816V 가 이미 유명한 변이였기 때문입니다. 운이 좋았던 것이고, 20강에서 이 이야기를 다시 합니다.

마지막 필터 하나가 가장 많이 버립니다. 그리고 그게 가장 위험한 필터입니다.

Python 브라우저에서 실행

# 4,847개짜리 변이 목록을 만들어 놓고 깔때기를 통과시켜 봅니다.
import numpy as np, pandas as pd

rng = np.random.default_rng(4847)
N = 4847

CANCER_GENES = {"KIT", "TP53", "PDGFRA", "KRAS", "NRAS", "PTEN", "RB1", "MYC"}
CONSEQ = ["intergenic", "intron", "synonymous", "missense", "stop_gained", "frameshift"]
WEIGHT = [0.55, 0.24, 0.10, 0.085, 0.015, 0.010]

df = pd.DataFrame({
    "gene":   rng.choice(list(CANCER_GENES) + [f"GENE{i}" for i in range(400)], N),
    "conseq": rng.choice(CONSEQ, N, p=WEIGHT),
    "vaf":    np.clip(rng.beta(1.6, 6.0, N), 0.01, 0.99),
})
# 이야기의 네 줄을 실제 값으로 심어 둡니다
real = pd.DataFrame([
    ("KIT",    "missense", 0.847), ("TP53",   "missense", 0.612),
    ("PDGFRA", "missense", 0.334), ("KRAS",   "missense", 0.201)],
    columns=["gene", "conseq", "vaf"])
df = pd.concat([df, real], ignore_index=True)

steps = [
    ("시작",                 df),
    ("VAF > 0.10",           None),
    ("단백질 서열 변화",     None),
    ("알려진 암 유전자",     None),
]
cur = df
print(f'{"단계":<22}{"남은 수":>9}')
print(f'{"시작":<22}{len(cur):>9}')
cur = cur[cur.vaf > 0.10];                                    print(f'{"VAF > 0.10":<22}{len(cur):>9}')
cur = cur[cur.conseq.isin(["missense","stop_gained","frameshift"])]
print(f'{"단백질 서열 변화":<20}{len(cur):>9}')
cur = cur[cur.gene.isin(CANCER_GENES)];                       print(f'{"알려진 암 유전자":<20}{len(cur):>9}')
print()
print(cur.sort_values("vaf", ascending=False).head(6).to_string(index=False))

고등학생위 코드가 방금 무슨 일을 했나요

변이 4,847개를 만들어 놓고 필터를 하나씩 통과시켰습니다. 단계마다 몇 개가 남는지 찍었습니다.

단계	남은 수	얼마나 버렸나
시작	4,851	—
VAF > 0.10	수백 개	절반 넘게
단백질 변화	수십 개	또 크게
암 유전자 목록	몇 개	거의 다

여기서 꼭 보세요

마지막 필터가 가장 많이 버립니다. 그리고 그게 가장 위험한 필터입니다. 앞의 두 개는 기계적인 기준이지만, 마지막은 "우리가 아는 것" 이라는 기준이니까요.

필터 순서를 바꾸면 남는 것도 달라집니다. 위젯에서 직접 해 보세요.

남은 넷

gene    change          vaf     effect
KIT     p.Asp816Val     0.847   missense_variant   <-- !!!
TP53    p.Arg248Trp     0.612   missense_variant
PDGFRA  p.Asp842Val     0.334   missense_variant
RAS     p.Gly12Asp      0.201   missense_variant

네 줄이 무엇인지 한 줄씩 봅니다. 넷 다 암 연구에서 가장 유명한 변이들입니다.

변이	정상일 때 하는 일	변이가 하는 일
KIT D816V	바깥에서 신호(SCF)가 오면 켜지는 수용체	신호 없이 혼자 켜져 있음 — 9강
TP53 R248W	DNA 가 상하면 세포를 멈추거나 죽임 — 브레이크	브레이크가 없어짐. 오타가 쌓여도 안 멈춤
PDGFRA D842V	KIT 과 사촌인 수용체	같은 방식으로 혼자 켜짐
RAS G12D	수용체 신호를 아래로 전달하는 스위치	꺼지지 않는 스위치

KIT D816V 의 VAF 0.847 이 왜 결정적인가. TP53 0.612 · PDGFRA 0.334 · RAS 0.201 을 나란히 보면 순서가 보입니다. VAF 가 높은 변이일수록 더 일찍 생긴 것입니다 — 그 뒤에 분열한 세포가 전부 물려받았으니까요. KIT 이 가장 먼저였고, 나머지는 그 위에 얹혔습니다.

고등학생VAF 로 종양의 '족보' 를 읽는다

네 변이의 VAF 를 나란히 놓으면 순서가 보입니다.

변이	VAF	언제 생겼나
KIT D816V	0.847	가장 먼저
TP53 R248W	0.612	그다음
PDGFRA D842V	0.334	더 나중
RAS G12D	0.201	가장 나중

왜 일찍 생긴 게 VAF 가 높은가

먼저 생긴 변이는 그 뒤에 분열한 세포가 전부 물려받습니다. 나중에 생긴 변이는 그 세포의 자손들만 갖습니다.

가족 사진으로 치면, 할아버지의 특징은 온 가족에게 있고 막내 삼촌의 특징은 그 자식들에게만 있는 것과 같습니다.

VAF 를 세로로 읽으면 종양이 자란 순서가 나옵니다

🤔 확인 문제

변이 A 의 VAF 가 0.85, 변이 B 의 VAF 가 0.20 입니다. 다른 조건이 같다면 보통 어떻게 해석하나요?

🤔 확인 문제

'알려진 암 유전자 목록'으로 거르는 방법의 가장 큰 약점은?