NetMHCpan — 아홉 글자와 홈

구조 분석은 끝났습니다. 이제 진짜 백신 설계로 넘어갑니다. 물음은 이것입니다.

변이 단백질의 어느 아홉 글자를 mRNA 에 실을 것인가?

단백질 하나가 976 잔기라면 9글자 조각은 968개 나옵니다. 그중 하나를 골라야 합니다. 아무거나 고르면 안 됩니다. MHC 에 붙는 것만 T세포가 볼 수 있으니까요.

MHC class I 이 하는 일 — 세포의 자기소개

몸의 거의 모든 세포는 자기 안에서 만들고 있는 단백질의 조각을 표면에 내걸고 다닙니다. 일종의 내용물 신고입니다.

종양 세포는 KIT D816V 단백질을 만들고 있으니, 그 조각도 자동으로 내걸립니다. 백신이 하는 일은 그 조각을 알아볼 T세포를 미리 대량으로 만들어 두는 것입니다.

DLA — 개의 MHC

사람의 MHC 를 HLA(Human Leukocyte Antigen)라고 부릅니다. 개의 것은 DLA(Dog Leukocyte Antigen)입니다. DLA-88 이 class I 유전자 중 하나입니다.

이게 왜 중요하냐면 — MHC 는 사람마다(개마다) 다릅니다. 홈의 모양이 다르니 같은 펩타이드가 나에게는 붙고 너에게는 안 붙습니다.

로지의 DLA 형을 알아내서 넣었기 때문에 이 예측이 의미가 있습니다. 다른 개는 DLA 가 다르므로 SVDGQVYIP 가 안 붙을 수도 있습니다.

앵커 잔기 — 아홉 글자가 다 똑같이 중요하지는 않다

펩타이드가 홈에 앉을 때, 특정 자리의 곁사슬이 홈의 주머니(pocket) 에 꽂혀서 붙잡습니다. 그 자리를 앵커(anchor) 라고 합니다.

보통 2번 자리와 마지막 자리가 앵커입니다. 그 두 자리가 맞으면 나머지는 웬만하면 넘어갑니다.

SVDGQVYIP 를 보면 변이 잔기(V, 2번)가 하필 앵커 자리에 있습니다. 그래서 정상 서열 SVDGQVYIP 와 결합 세기가 크게 달라집니다 — 정상 펩타이드는 잘 안 실리고 변이 펩타이드만 실릴 수 있다는 뜻입니다. 백신에는 아주 좋은 조건입니다.

IC50 500 nM — 그 문턱은 어디서 왔나

IC50 는 "이 농도에서 절반이 붙는다" 는 값입니다. 2강에서 봤듯 작을수록 강합니다.

500 nM 이라는 문턱은 자연법칙이 아닙니다. 실제로 면역 반응을 일으킨 펩타이드들을 모아 보니 대개 그 아래였다는, 경험에서 나온 관행입니다. 요즘 NetMHCpan 은 IC50 대신 %Rank(같은 MHC 형에 대해 무작위 펩타이드들 중 몇 등인가)를 더 권합니다 — MHC 형마다 IC50 분포 자체가 달라서, 같은 87 nM 이 형마다 다른 등수이기 때문입니다.

왜 항체나 나노바디로는 안 되는가

학생들이 가장 자주 묻는 물음입니다. "KIT D816V 를 붙잡는 항체나 나노바디를 만들면 되잖아요?"

나노바디(nanobody) 는 낙타·알파카가 가진 특이한 항체에서 온 것입니다. 보통 항체는 무거운 사슬과 가벼운 사슬이 짝을 이루는데, 낙타과 동물에는 무거운 사슬만으로 된 항체가 있습니다. 그 결합 부위 하나만 떼어낸 것이 나노바디입니다.

그래서 항체도 나노바디도 거기까지 못 갑니다. 세포 밖을 떠다니다가 막에 막힙니다. 반면 T세포는 세포가 스스로 내걸어 준 조각을 보므로 안쪽 단백질의 변이도 볼 수 있습니다.

이것이 mRNA 백신이 T세포 경로를 쓰는 이유이고, 이 이야기 전체가 항체가 아니라 백신인 이유입니다.