7강 / 20강

AlphaFold — 서열에서 좌표로

제7장 「보이지 않는 것을 보다」 · ColabFold, pLDDT 87.4

변이는 찾았습니다. 폴이 다음에 물은 것은 왜 였습니다.

"숫자는 충분했다. 하지만 폴은 왜 이 변이가 종양을 만드는지 이해하고 싶었다."

아미노산 하나가 바뀌었을 뿐입니다. 아스파르트산(D)이 발린(V)으로. 그게 어떻게 세포를 미치게 만드는지 보려면 모양을 봐야 합니다.

고등학생실 한 줄에서 입체 모양으로

단백질은 아미노산이 줄줄이 이어진 실입니다. 그런데 만들어지자마자 스스로 뭉쳐서 입체 모양이 됩니다.

그 모양이 그 단백질이 하는 일을 정합니다.

	비유
아미노산 서열	종이접기 설명서
접힌 구조	완성된 종이학
단백질의 기능	종이학이 할 수 있는 일

여기가 어려운 이유

설명서를 보고 완성품을 머릿속으로 그리는 게 어렵기 때문입니다. 아미노산 300개짜리 실이 접힐 수 있는 모양의 가짓수는 상상을 넘습니다.

이 문제를 푸는 데 50년이 걸렸고, 2020년에 AlphaFold2 가 풀었습니다.

50년 걸린 문제

서열에서 모양을 알아내는 것은 생물학의 오래된 난제였습니다. 전에는 X선 결정학으로 실제 단백질을 결정으로 만들어 찍어야 했습니다 — 몇 달에서 몇 년.

AlphaFold2(DeepMind, 2020)가 이걸 수십 분으로 줄였습니다. 이야기에서 폴이 쓴 ColabFold 는 AlphaFold2 를 노트북에서 돌리기 쉽게 만든 포장입니다.

wt_result  = predict_structure(wt_seq,  "kit_wt",  num_models=5)
mut_result = predict_structure(mut_seq, "kit_mut", num_models=5)
# 40분 소요

num_models=5 — 다섯 번 예측해서 서로 얼마나 비슷한지 봅니다. 다섯 개가 다 다르면 그 예측을 믿을 수 없다는 뜻입니다.

pLDDT — AlphaFold 가 자기 답을 채점한 점수

KIT_WT  -- mean pLDDT: 87.4   (신뢰도 높음)
KIT_MUT -- mean pLDDT: 86.9   (신뢰도 높음)

pLDDT(predicted Local Distance Difference Test)는 0~100 점입니다. 중요한 것은 잔기마다 따로 나온다는 점입니다. 평균 87.4 는 요약일 뿐입니다.

pLDDT	뜻	대개 어떤 부분
> 90	매우 믿을 만함. 곁사슬 방향까지	단단한 중심부, α-나선, β-병풍
70~90	뼈대는 믿을 만함	대부분의 접힌 구간
50~70	조심	표면 루프
< 50	믿지 말 것. 애초에 정해진 모양이 없을 수 있음	고유무질서 구간, 사슬 끝

고등학생pLDDT — AI 가 스스로 매기는 자신감 점수

AlphaFold 는 답만 주지 않고 "이 부분은 얼마나 자신 있는지" 도 같이 줍니다. 0~100점, 이게 pLDDT 입니다.

시험 답안지로 치면

pLDDT	답안지로 치면
90 이상	"이건 확실히 맞아"
70~90	"대충 맞을 거야"
50~70	"음... 아마도?"
50 미만	"모르겠어서 아무거나 썼어"

이걸 스스로 적어 주는 AI 는 흔하지 않습니다. 대부분의 AI 는 틀린 답도 똑같이 자신 있게 내놓습니다. AlphaFold 가 널리 쓰이는 이유 중 하나가 이겁니다.

모른다고 말할 줄 아는 것이 이 도구의 큰 미덕입니다

이야기의 결론이 걸린 구간이 하필 가장 흐릿한 구간입니다. 그래서 11강이 필요해집니다.

Python 브라우저에서 실행

# pLDDT 는 잔기마다 나옵니다. 평균이 어떻게 사람을 속이는지 봅니다.
import numpy as np

rng = np.random.default_rng(874)
n = 355                                  # 키나아제 도메인 582~936
plddt = np.clip(rng.normal(92, 4, n), 0, 100)      # 대부분 단단한 중심부
loop = slice(810-582, 836-582)                     # 활성화 루프 810~835
plddt[loop] = np.clip(rng.normal(63, 7, plddt[loop].shape), 0, 100)
plddt[:8]  = rng.normal(55, 8, 8)                  # N말단 꼬리
plddt[-8:] = rng.normal(58, 8, 8)                  # C말단 꼬리

print(f"전체 평균 pLDDT      : {plddt.mean():.1f}   <- 보고서에 적히는 숫자")
print(f"활성화 루프 평균     : {plddt[loop].mean():.1f}   <- 결론이 나오는 자리")
print(f"루프 뺀 나머지 평균  : {np.delete(plddt, np.r_[loop]).mean():.1f}")
print()
for cut in (90, 70, 50):
    print(f"pLDDT >= {cut} 인 잔기: {(plddt>=cut).mean()*100:5.1f}%")
print()
print("평균 하나로는 '어디가 흔들리는지' 를 절대 알 수 없습니다.")

고등학생위 코드가 방금 무슨 일을 했나요

잔기 355개의 pLDDT 를 만들어 놓고 평균이 어떻게 속이는지 보였습니다.

보는 곳	평균 pLDDT	뜻
전체	약 87	보고서에 적히는 숫자 — 좋아 보임
활성화 루프만	약 63	결론이 나오는 자리 — 흐릿함
루프 뺀 나머지	약 91	여긴 정말 믿을 만함

이게 왜 심각한가

이 이야기의 모든 결론이 그 흐릿한 구간에서 나옵니다. "평균 87점이니까 믿을 만하다" 는 말은 "반 평균이 87점이니 내 점수도 87점이겠지" 와 같은 말입니다.

평균은 늘 '어디의' 평균인지를 먼저 물어야 합니다

AlphaFold 가 못 하는 것

잘하는 것

잘 접히는 도메인의 대표 모양 하나를 내놓는 것. 진화적으로 비슷한 서열이 많이 쌓인 단백질일수록 정확합니다.

못 하는 것

· 단백질이 흔들리는 것 — 정지 사진 하나만 줍니다 (→ 11강)
· 점 돌연변이 하나의 미묘한 영향 — 학습 자체가 그런 목적이 아닙니다
· 리간드·약물·이온이 붙었을 때의 모양
· 여러 상태를 오가는 단백질의 다른 상태

두 번째 항목이 이 이야기에 정확히 걸립니다. AlphaFold 는 D816V 같은 단일 치환의 효과를 예측하도록 만들어진 도구가 아닙니다. 그런데 이야기에서는 그 용도로 썼고, 결과가 그럴듯하게 나왔습니다.

그럴듯한 결과를 받았을 때 해야 할 일은 다른 방법으로 같은 결론이 나오는지 보는 것입니다. 이야기가 fpocket(9강) · DSSP(10강) · OpenMM(11강)까지 간 이유가 그것입니다.

고등학생그래서 왜 검사를 세 번 더 하나

7강에서 AlphaFold 결과가 나왔는데, 이야기는 여기서 안 멈춥니다. fpocket(9강) · DSSP(10강) · OpenMM(11강)까지 갑니다. 왜 그럴까요?

한 사람 말만 듣지 않는 것과 같습니다

친구가 "저 가게 맛있대" 라고 하면, 보통 다른 친구에게도 물어봅니다. 같은 친구에게 세 번 물어봐야 소용없고, 다른 친구에게 물어야 합니다.

도구	보는 것	서로 독립인가
AlphaFold	모양	기준
fpocket	주머니 크기	같은 구조를 보므로 반쯤 독립
OpenMM	움직임	물리 법칙으로 다시 계산 — 꽤 독립
실제 임상 결과	약이 안 들었다는 사실	완전히 독립

마지막 줄이 가장 강력한 확인이었습니다. 9강에서 봅니다.

🤔 확인 문제

AlphaFold 의 평균 pLDDT 가 87.4 로 높게 나왔습니다. 이 이야기에서 그럼에도 안심할 수 없는 이유는?

🤔 확인 문제

AlphaFold2 가 원래 잘하도록 만들어진 일이 아닌 것은?