Lesson 12 of 20

소진 — 들어왔는데 못 싸운다

논문 서론의 '후성유전학적 흉터' · 왜 항-PD1 이 절반에게만 듣나

T세포가 항원을 너무 오래 만나면 이상한 일이 생깁니다. 죽지도 않고, 떠나지도 않고, 그냥 일을 안 합니다.

소진 (exhaustion) — 만성 자극이 만드는 기능 정지

원래는 좋은 장치입니다. 만성 감염에서 T세포가 계속 전력으로 싸우면 조직이 먼저 망가지거든요. 손해가 이익을 넘으면 멈추는 안전장치예요.

암은 그 장치를 이용합니다. 종양은 사라지지 않으므로 안에 들어온 T세포는 항원을 끝없이 만납니다. 그리고 소진됩니다.

High school죽지도 떠나지도 일하지도 않는 상태

T세포가 항원을 너무 오래 만나면 이상한 일이 생깁니다.

소진 (exhaustion) — 죽지도, 떠나지도, 일하지도 않는다

'지쳤다' 가 아닙니다

이름 때문에 오해하기 쉬운데, 소진은 피곤한 상태가 아닙니다. 쉬면 회복되는 게 아니에요. 능동적으로 만들어지는 프로그램입니다.

야근을 많이 해서 피곤한 게 아니라, 회사가 그 직원에게 '업무 정지' 도장을 찍어 버린 것에 가깝습니다. 쉬어도 도장은 안 지워집니다.

원래는 좋은 장치입니다

만성 감염을 생각해 보세요. B형 간염 바이러스는 완전히 없앨 수 없습니다. T세포가 계속 전력으로 싸우면 어떻게 될까요?

바이러스는 안 죽고 내 간이 먼저 망가진다

그래서 몸은 T세포의 힘을 단계적으로 줄입니다. 바이러스를 못 없애도 조직은 지키는 타협이에요. 손해가 이익을 넘으면 멈추는 안전장치입니다.

그런데 암이 이 장치를 이용합니다

종양은 사라지지 않습니다. 그러니 안에 들어온 T세포는 항원을 끝없이 만나요. 몸은 "만성 감염이구나" 하고 판단하고 브레이크를 겁니다.

결과적으로 암과 싸우러 온 T세포가 스스로 멈춰 버립니다. 1강에서 본 "면역계는 조심스러운 쪽에 서 있다" 가 여기서 가장 나쁜 방식으로 나타나는 겁니다.

이것이 항-PD1 이 모든 환자에게 듣지 않는 가장 직접적인 이유입니다.

Python Runs in your browser

# 소진은 단계적으로 진행됩니다
단계 = [
    ("정상 효과 T세포", "없음",              "Gzmb 높음 · Ifng 높음",  "완전히 회복 가능"),
    ("초기 소진",      "PD-1",              "Gzmb 조금 낮음",        "PD-1 을 풀면 돌아온다"),
    ("중기 소진",      "PD-1 · TIM-3",      "Ifng 낮음",             "부분적으로 돌아온다"),
    ("말기 소진",      "PD-1 · TIM-3 · LAG-3 · TOX", "거의 전부 낮음", "돌아오지 않는다"),
]
print(f"{'단계':<14}{'켜진 관문':<28}{'기능':<22}{'항-PD1 로'}")
print("-" * 92)
for a, b, c, d in 단계:
    print(f"{a:<14}{b:<28}{c:<22}{d}")
print()
print("항-PD1 은 PD-1 하나만 풉니다.")
print("말기 소진 T세포에는 다른 관문이 여러 개 켜져 있어 소용이 없습니다.")

High school브레이크가 하나씩 늘어납니다

소진은 한 번에 오지 않습니다. 단계적으로 진행돼요. 그리고 어느 단계인지가 치료 반응을 정합니다.

단계	켜진 관문	항-PD1 을 쓰면
정상 효과	없음	애초에 필요 없다
초기 소진	PD-1	돌아온다
중기 소진	PD-1 · TIM-3	부분적으로
말기 소진	PD-1 · TIM-3 · LAG-3 · TOX	돌아오지 않는다

항-PD1 은 PD-1 하나만 푼다

8강의 차가 안 나가는 이유 비유가 여기서 다시 쓰입니다. 주차 브레이크 하나 풀었는데 기어가 P 이고 잠금장치도 걸려 있으면 소용없죠.

이것이 항-PD1 이 절반에게만 듣는 가장 직접적인 이유입니다

왜 어떤 환자에게는 극적으로 듣고 어떤 환자에게는 전혀 안 들까요? 이유는 여럿이지만, 가장 이해하기 쉬운 답이 이겁니다 —

그 환자의 T세포가 어느 단계까지 갔는가

그러면 어떻게 해야 하나

선택지가 둘입니다.

브레이크를 더 푼다 — 여러 관문을 동시에 막는 병용요법. 말기에는 그래도 한계가 있습니다
새 차를 들여보낸다 — 흉터 없는 새 T세포를 종양에 넣는다

이 논문은 두 번째를 골랐습니다. 왜 그게 더 나은지는 다음 note 와 코드에서 숫자로 확인합니다.

논문 서론의 핵심 인용 — 흉터는 지워지지 않는다

논문 서론이 이렇게 적습니다.

it was revealed that the T cells that infiltrated into cancer tissues had
already been exhausted and could not be reinvigorated by ICI therapy
due to epigenetic scarring of T cells

후성유전학적 흉터란, 소진 상태가 DNA 서열이 아니라 DNA 가 감긴 방식에 새겨졌다는 뜻입니다. 크로마틴이 닫혀 버려 Gzmb 같은 유전자를 켜려 해도 켜지지 않습니다.

브레이크를 풀어도(항-PD1) 엔진이 잠겨 있으면 차는 안 갑니다.

그래서 논문의 전략이 정해집니다 — 안에 있는 T세포를 깨우지 말고, 밖의 새 T세포를 들여보내자. 새 T세포에는 흉터가 없으니까요.

DDX54 를 끄는 것이 하는 일이 정확히 그것입니다.

High school후성유전학적 흉터 — 잠긴 서가

논문 서론의 핵심 문장이 여기 있습니다. 어려운 말이지만 비유 하나면 잡힙니다.

'후성유전학' 이 뭔가요

DNA 서열은 그대로인데 읽히는 방식이 달라지는 것을 말합니다. 글자를 고치지 않고도 책을 못 읽게 만드는 방법이 있다는 뜻이에요.

비유 — 잠긴 서가

도서관에 책이 있습니다. 목록에도 올라 있고, 실제로 서가에 꽂혀 있어요. 그런데 서가가 잠겨 있습니다.

	도서관	세포
있는 것	책은 그대로 있다	DNA 서열은 그대로
문제	서가가 잠겼다	크로마틴이 닫혔다
결과	읽을 수가 없다	`Gzmb` 를 켜려 해도 안 켜진다

브레이크를 풀어도 엔진이 잠겨 있으면 차는 안 간다

'흉터' 라는 말이 잘 쓰인 이유

흉터는 —

상처가 나은 뒤에도 남습니다
피부 구조 자체가 바뀐 것입니다
약을 발라도 원래대로 안 돌아옵니다

소진도 그렇습니다. 자극이 사라져도 남고, 크로마틴 구조가 바뀐 것이고, 브레이크를 풀어도 안 돌아옵니다.

그래서 논문의 전략이 정해집니다

안에 있는 T세포를 깨우지 말고,
밖의 새 T세포를 들여보내자

새 T세포에는 흉터가 없으니까요. 그리고 DDX54 를 끄는 것이 하는 일이 정확히 그것입니다.

4강에서 "논문 서론의 두 문장" 을 봤죠? 그 결론이 12강까지 와서야 왜 그런지 이해되는 겁니다. 강의가 이렇게 되돌아오도록 짜여 있어요.

숫자는 논리를 보여 주기 위한 예시입니다 — 회복률 0.15 는 임의로 둔 값이에요.

Python Runs in your browser

# 논문의 논리를 숫자로 - 흉터가 있는 세포와 없는 세포
import numpy as np

기존세포 = 100      # 종양 안에 이미 있던 T세포
새세포   = 0        # 아직 안 들어옴
회복률   = 0.15     # 흉터 때문에 항-PD1 로 되살아나는 비율

print("경우 1 - 항-PD1 만 준다 (브레이크만 푼다)")
싸우는세포 = 기존세포 * 회복률
print(f"  기존 {기존세포}개 중 {싸우는세포:.0f}개만 되살아난다")
print()

print("경우 2 - Ddx54 를 함께 끈다 (새 세포가 들어온다)")
for 새로들어온 in [50, 100, 200]:
    총 = 기존세포 * 회복률 + 새로들어온 * 0.9   # 새 세포는 대부분 기능한다
    print(f"  새로 {새로들어온:>3}개가 들어오면 -> 싸우는 세포 {총:>5.0f}개  "
          f"({총/싸우는세포:.1f}배)")
print()
print("브레이크를 푸는 것보다 새 차를 들여보내는 쪽이 훨씬 큽니다.")
print("이것이 병용요법이 단독보다 크게 나은 이유의 한 갈래입니다.")

High school지어낸 숫자를 지어냈다고 적는 일

바로 위 코드는 이 강의에서 드물게 지어낸 숫자를 씁니다. 그리고 note 가 그 사실을 대놓고 적어 놨습니다. 왜 중요한지 봅시다.

무엇이 지어낸 것인가

값	어디서 왔나
회복률 0.15	지어냈다 — 논리를 보이기 위한 값
새 세포 기능률 0.9	지어냈다
계산의 모양	이건 진짜다 — 브레이크 풀기보다 새 세포가 크다

보여 주려는 것은 숫자가 아니라 모양이다

회복률을 0.1 로 두든 0.2 로 두든 결론은 같습니다 — 새 세포를 들여보내는 쪽이 훨씬 크다. 그러니 모형으로 보여 줘도 교훈은 그대로예요.

그런데 반드시 '이건 모형' 이라고 적어야 합니다

적지 않으면 읽는 사람은 그것을 측정값으로 읽습니다. 그리고 나중에 인용까지 하죠. 잘못된 숫자가 그렇게 퍼집니다.

인터넷에서 출처 없는 통계가 사실처럼 도는 걸 본 적 있죠? 대부분 이렇게 시작합니다 — 누가 예시로 든 값이, 표시가 없어서, 측정값으로 읽히고, 옮겨 적히는 겁니다.

논문을 읽을 때도 같은 눈으로 — 이 숫자는 어디서 왔나

세 가지로 나눠 보는 습관

종류	어떻게 확인하나
측정한 값	방법 문단에 어떻게 쟀는지 적혀 있다
인용한 값	참고문헌 번호가 붙어 있다
가정한 값	"we assumed" · "for illustration" 같은 말이 붙는다

세 번째가 아무 표시 없이 섞여 있으면 좋은 논문이 아닙니다. 그리고 여러분이 보고서를 쓸 때도 이 구별을 지키면 됩니다.

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T세포 소진이 원래 유용한 장치인 이유는?

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'후성유전학적 흉터' 가 뜻하는 것은?

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논문이 '새 T세포를 들여보내는' 전략을 택한 근거는?